肢端型黑色素瘤（簡稱：肢端惡黑）常發(fā)生在手掌、腳底等部位，是我國最常見的黑色素瘤亞型。手術治療是早期肢端惡黑患者首選的治療方式，然而相較于歐美常見的皮膚型黑色素瘤，肢端惡黑患者術后發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率較高，從傳統(tǒng)的PD-1單抗及靶向治療中獲益較少。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移后，患者的5年生存率不到5%，預后極差。淋巴結(jié)是肢端惡黑早期轉(zhuǎn)移的重要路徑，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)嚴重影響肢端惡黑患者預后，并對評估手術方案及選擇術后輔助治療策略至關重要。深入研究肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子生物學機制，探索有效的干預措施，對改善肢端惡黑患者預后至關重要。

2023年12月8日，復旦大學附屬中山醫(yī)院黨委書記顧建英教授團隊聯(lián)合周宇紅教授團隊以及復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳勇教授團隊，在國際知名期刊《Nature Communications》上在線發(fā)表了題為Delineating the early dissemination mechanisms of acral melanoma by integrating single-cell and spatial transcriptomic analyses的研究成果。該研究通過單細胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組技術，在國際上首次刻畫了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時空圖譜，為肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機制及干預靶點，提供了豐富的數(shù)據(jù)和理論基礎。

該研究收集了12例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性/陽性肢端惡黑患者的原發(fā)病灶，通過轉(zhuǎn)錄組、單細胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組等多組學技術以及多色熒光、爪墊模型等實驗技術，回答了肢端惡黑在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中原發(fā)灶的腫瘤細胞如何發(fā)生表型重塑以及馴化免疫、間質(zhì)細胞以實現(xiàn)早期播散這一科學問題。

研究人員從腫瘤細胞、免疫細胞和間質(zhì)細胞三個層面解析了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子生物學機制。在肢端惡黑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之初，原發(fā)病灶微環(huán)境中的腫瘤、免疫和間質(zhì)細胞已發(fā)生促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的表型轉(zhuǎn)換。在腫瘤細胞層面，肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需要腫瘤細胞發(fā)生表征為脂肪酸氧化的代謝重塑，這一過程依賴于MYC+腫瘤細胞中的關鍵轉(zhuǎn)錄因子MITF。體內(nèi)實驗證明局部給于Etomoxir（脂肪酸氧化抑制劑）處理，可以通過靶向脂肪酸氧化途徑阻止MITF介導的肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在免疫細胞層面，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肢端惡黑微環(huán)境表征為FGFBP2+NKT細胞等免疫效應細胞的顯著減少和CXCL13+CD8T細胞等耗竭性免疫細胞的顯著增多。在間質(zhì)細胞層面，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肢端惡黑中具有較多的由成纖維細胞與內(nèi)皮細胞形成龕樣結(jié)構(gòu)，通過促進血管新生介導肢端惡黑的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

復旦大學附屬中山醫(yī)院整形外科顧建英教授、腫瘤內(nèi)科周宇紅教授及復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科陳勇教授為本文的共同通訊作者。衛(wèi)傳元助理研究員、孫偉主治醫(yī)師和沈康杰博士為本文的共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學基金、上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心項目、中國博士后科學基金、上海市揚帆計劃等項目的資助，復旦大學附屬中山醫(yī)院整形外科亓發(fā)芝教授和病理科候英勇教授為本課題提供了支持。