導(dǎo)讀：先天感受器啟動I型干擾素(IFN-I)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以保護(hù)宿主免受病毒感染。已經(jīng)確定了幾種主要誘導(dǎo)IFN-I產(chǎn)生的先天核感受器。是否存在主要誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生的先天核感受器仍有待確定。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/南開大學(xué)曹雪濤院士團(tuán)隊在《Nature Communications》 發(fā)表了題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”的研究論文，該研究通過功能篩選，發(fā)現(xiàn)40S核糖體蛋白SA (RPSA)是一種識別病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促進(jìn)促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)的核蛋白。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1

研究背景

 01 

宿主細(xì)胞表達(dá)各種固有感受器來識別病毒核酸，從而觸發(fā)固有信號級聯(lián)。據(jù)報道，細(xì)胞質(zhì)中的一些固有感受器識別病毒核酸后，通過聯(lián)合啟動I型干擾素(IFN-I)和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來激活固有免疫應(yīng)答。這些胞質(zhì)固有感受器包括環(huán)GMP-AMP合酶(cGAS)、toll樣受體-9 (TLR-9)、Z-DNA結(jié)合蛋白1 (ZBP1)、干擾素γ誘導(dǎo)蛋白16 (IFI16)、解旋酶C結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)的干擾素1 (MDA5)和維甲酸誘導(dǎo)基因I (RIG-I)。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發(fā)現(xiàn)易位到細(xì)胞核中，啟動針對病毒感染的固有免疫反應(yīng)。在之前的研究中，研究人員報道了核不均一核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染后誘導(dǎo)IFN-I的反應(yīng)。然而，病毒核酸是否以及如何在細(xì)胞核內(nèi)被識別，從而選擇性地誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)抗病毒固有應(yīng)答仍是很大程度上未知的。

炎癥對宿主抵抗病毒感染是必不可少的。一旦識別入侵的病毒，固有免疫系統(tǒng)可以啟動NF-κB等炎癥信號通路或NLRP3、AIM2等炎癥小體反應(yīng)來激活抗病毒炎癥反應(yīng)。在急性乙型肝炎病毒(HBV)感染中，DNA病毒通常誘導(dǎo)I/III型干擾素和ISGs表達(dá)不足，但誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子表達(dá)，據(jù)報道，促炎細(xì)胞因子以干擾素非依賴性方式抑制HBV感染，并降低宿主易感性。此外，促炎細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)效應(yīng)性淋巴細(xì)胞活化和募集中性粒細(xì)胞來清除病毒感染。

研究發(fā)現(xiàn)

 02 

蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(PTM)，特別是磷酸化、乙酰化和泛素化，對模式識別受體(PRR)依賴性炎癥反應(yīng)有不同的影響。一旦檢測到病毒DNA, hnRNPA2B1在Arg226位點去甲基化，隨后啟動IFN-β表達(dá)。IFI16乙酰化是其炎性小體激活和IFN-β產(chǎn)生的先天反應(yīng)所必需的。HDAC6介導(dǎo)的rig - 1去乙酰化對其病毒RNA傳感活性至關(guān)重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，HSV-1感染誘導(dǎo)酪氨酸204上RPSA的磷酸化對于促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)至關(guān)重要，但負(fù)責(zé)這種磷酸化的磷酸激酶仍有待確定。重要的是，即使細(xì)胞內(nèi)沒有病毒核酸存在，RPSA在Y204上的構(gòu)成激活也促進(jìn)了Il-1b的表達(dá)并增強(qiáng)了SMARCA5的結(jié)合。這表明這個關(guān)鍵的PTM對于RPSA觸發(fā)靶基因位點的表觀遺傳修飾至關(guān)重要，但可能不負(fù)責(zé)感知病毒核酸。迫切需要闡明RPSA如何感知核酸的潛在機(jī)制。

核RPSA感知病毒核酸并加速HSV-1感染后促炎細(xì)胞因子的表達(dá)

表觀遺傳調(diào)控是控制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的重要途徑，已成為炎癥相關(guān)疾病的干預(yù)策略。ISWI復(fù)合體ATP依賴性地動員核小體并重塑染色質(zhì)，從而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。ISWI復(fù)合物已被證明可增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，從而在病毒感染后的腫瘤生長和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。核基質(zhì)蛋白支架附著因子A (SAFA)在識別病毒RNA后與ISWI染色質(zhì)重塑復(fù)合體相互作用，隨后改善干擾素和促炎細(xì)胞因子基因增強(qiáng)子和超增強(qiáng)子區(qū)域的染色質(zhì)可及性。本研究發(fā)現(xiàn)，SMARCA5復(fù)合體錨定在促炎基因啟動子上，并在表觀遺傳上增強(qiáng)基因表達(dá)，RPSA是必需的，這突出了染色質(zhì)修飾劑與先天免疫應(yīng)答之間的串?dāng)_機(jī)制。RPSA、NF-κB和SMARCA5相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)值得進(jìn)一步研究。此外，RPSA是否影響其他DNA順式調(diào)控元件(如增強(qiáng)子或超增強(qiáng)子)的染色質(zhì)可及性仍有待進(jìn)一步闡明。

核糖體蛋白參與病毒基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和病毒蛋白的翻譯，在病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。此外，核糖體蛋白已被證明參與抗病毒先天免疫信號通路的調(diào)節(jié)。RPSA也被稱為37/67-kDa層粘連蛋白受體，已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病有關(guān)，包括感染、腫瘤和神經(jīng)退行性疾病。RPSA突變也可導(dǎo)致先天性脾功能不全，說明了RPSA在組織分化中的作用。RPSA的細(xì)胞核和核仁定位較早。據(jù)報道，RPSA可以將DNA損傷修復(fù)蛋白RNF8(環(huán)指蛋白8)和BRCA1(乳腺癌1)隔離到核仁的等待儲備。然而，RPSA在病毒感染和炎癥中的作用和潛在機(jī)制尚不清楚。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)核RPSA在病毒感染后與NF-κB P65亞基相互作用，并參與促進(jìn)促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄。本研究為核糖體蛋白調(diào)控核控制固有免疫和炎癥的新機(jī)制提供了有價值的見解，并加深了我們對核糖體蛋白在抗病毒固有免疫應(yīng)答中的非經(jīng)典功能的理解。

研究結(jié)論

 03 

總之，該研究揭示了一種新的核先天感受器RPSA，它通過調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾選擇性地促進(jìn)NF-κB觸發(fā)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而揭示了對宿主-病毒相互作用的理解。該研究結(jié)果也為病毒性傳染病的控制提供了一個潛在的靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1