一款沒有安全性問題的JAK抑制劑能有多值錢？

眾所周知，JAK靶點(diǎn)功能強(qiáng)大，在很多疾病領(lǐng)域都體現(xiàn)出不小的治療潛力，尤其在炎癥性疾病上，JAK向來是大熱的研發(fā)靶點(diǎn)。

要命的是，JAK抑制劑大多面臨安全性問題，目前上市的所有JAK抑制劑都附有不同類型的黑框警告，還有不少管線因安全性問題壓根沒走到上市這一步。

一個(gè)例外出現(xiàn)了。去年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶開發(fā)的氘可來昔替尼片上市，用于治療中至重度銀屑病，成為目前唯一一款不附帶任何黑框警告的JAK抑制劑。

在安全性上取得突破的關(guān)鍵，是氘可來昔替尼選擇的JAK亞型。JAK家族有四種亞型，分別為JAK1、2、3和TYK2，其中TYK2作用范圍最為聚焦，被認(rèn)為是JAK家族最為安全有效的一個(gè)，被稱作“JAK抑制劑的下一站”。氘可來昔替尼片即是全球首個(gè)TYK2抑制劑。

氘可來昔替尼的成功，吸引了更多MNC的關(guān)注。去年12月，武田豪擲40億美元首付款，從Nimbus Therapeutics手中買下一款在研TYK2抑制劑TAK279，成為當(dāng)年生物制藥行業(yè)最大的五筆非并購交易之一。

屬于TYK2靶點(diǎn)的想象空間，展開了。

逃脫“家族宿命”

全球共有15款JAK抑制劑上市，基本分為兩類，一類是泛JAK抑制劑，治療領(lǐng)域廣闊，但寬泛的JAK家族結(jié)合也帶來毒性問題，備受市場詬病；另一類是高選擇性二代抑制劑，提高了對JAK1-3中特定一或兩個(gè)亞型的選擇性抑制，相比第一代產(chǎn)品，心血管風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)等均顯著降低，但仍難逃FDA的黑框警告。

TYK2卻是個(gè)例外。

截至目前，氘可來昔替尼在JAK抑制劑試驗(yàn)中沒有報(bào)告過嚴(yán)重副作用，不良事件以輕度或中度為主，最常見的是上呼吸道感染和鼻咽炎。

TYK2到底有什么獨(dú)特之處，真的能逃過“家族宿命”？

這與TYK2更為聚焦的作用機(jī)制有關(guān)。絕大多數(shù)JAK家族成員參與更廣泛的全身信號通路，還負(fù)責(zé)調(diào)控造血、脂代謝等生理功能；TYK2卻幾乎只影響免疫相關(guān)的信號傳導(dǎo)，對其他細(xì)胞因子干擾較小，因而成藥安全性更好。

具體來說，TYK2能介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素等細(xì)胞因子，促進(jìn)IL-17、IL-23等炎癥性細(xì)胞因子的生成，這被認(rèn)為是銀屑病等自免疾病發(fā)病的關(guān)鍵通路。

除了靶點(diǎn)本身，氘可來昔替尼的安全性還有賴于其對TYK2的高選擇性：其對TYK2的選擇性比JAK1/JAK3高約100至200倍，比JAK2高約3000倍，因此在治療劑量下不會抑制JAK1-3，避免了以往泛JAK抑制劑因“脫靶效應(yīng)”產(chǎn)生的副作用。

這一點(diǎn)主要得益于其新穎的“變構(gòu)抑制”的機(jī)制。傳統(tǒng)的JAK抑制劑多采用競爭性抑制的策略，在活性結(jié)構(gòu)域上，搶占ATP的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷JAK信號通路，也就是把“鎖眼”堵上。癥結(jié)在于，JAK家族成員的“鎖眼”長得都有點(diǎn)像，所以會有插錯(cuò)孔的現(xiàn)象，也就是脫靶。

變構(gòu)抑制改變了“鎖眼”，和TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域是獨(dú)特的，和其他的JAK家族成員長得都不像，就可以實(shí)現(xiàn)高度的選擇性。

更為聚焦的作用機(jī)制，加上變構(gòu)抑制的設(shè)計(jì)，引向了不被黑框的安全性結(jié)果。

“后繼有人”

FDA沒給黑框警告，意味著醫(yī)生可以不要求患者首先嘗試生物藥物，就能直接開出處方。

眼下，氘可來昔替尼正在快速放量。BMS的三季報(bào)顯示，今年前九個(gè)月氘可來昔替尼的銷售額超過1億美元，其中僅三季度營收就達(dá)到6600萬美元，超過此前預(yù)期的4350萬美元。

10月19日，氘可來昔替尼在中國獲批。此外，BMS還在評估氘可來昔替尼在銀屑病關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和克羅恩病中的應(yīng)用，公司預(yù)測銷售峰值有望達(dá)到40億美元。

氘可來昔替尼大賣，TYK2抑制劑賽道熱度陡增。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球已有近30款TYK2抑制劑在研，不少新藥已進(jìn)展到臨床二期及以上，布局企業(yè)包括武田、輝瑞、Ventyx等。

其中，武田的TAK-279牢牢占據(jù)第一梯隊(duì)。去年12月，武田豪擲60億美金收購Nimbus的TYK2抑制劑TAK-279，首付款高達(dá)40億美金。目前，這款藥在銀屑病關(guān)節(jié)炎上已進(jìn)展至三期試驗(yàn)。武田不久前透露，11月已啟動(dòng)治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)研究。

接下來是輝瑞，2022年6月，輝瑞和Roivant共同成立了專注于自身免疫療法的Priovant。這家新公司從輝瑞手中繼承了兩款TYK2抑制劑，其中之一是靶向TYK2、JAK1雙靶點(diǎn)的brepocitinib，目前正在10余項(xiàng)一期和二期試驗(yàn)中進(jìn)行評估，其中針對銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿和化膿性汗腺炎的5項(xiàng)二期研究，都產(chǎn)生了具有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。

還有專門致力于做TYK2管線的初創(chuàng)公司。12月20日，Sudo Biosciences宣布完成B輪融資，投資方包括賽諾菲風(fēng)投。這家公司開發(fā)了四條TYK2管線，包括一種潛在同類最早、最佳的腦滲透候選藥物，有可能用于多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病的治療，激發(fā)了TYK2更廣闊的想象空間。

中國JAK抑制劑市場起步較晚，2017年一代JAK抑制劑才上市，在TYK2抑制劑研發(fā)上國內(nèi)藥企并不遜色。諾誠健華是其中最受關(guān)注的一個(gè)。就在12月18日，諾誠健華宣布，公司開發(fā)的TYK2抑制劑ICP-332治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）II期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，目前尚無TYK2抑制劑獲批用于治療特應(yīng)性皮炎。此外，諾誠健華還有另一款處于一期臨床的ICP-488，去年8月已完成首例銀屑病患者給藥。

此外，百濟(jì)神州、高光制藥、海思科等藥企，也都在開展TYK2靶點(diǎn)藥物研發(fā)。

新一輪的靶點(diǎn)角逐，已在國內(nèi)啟動(dòng)。

撰稿｜李傲

編輯｜江蕓 賈亭

運(yùn)營 | 廿十三

圖源丨視覺中國