四，糖化引發慢性炎癥的機制

4.1 梅拉德反應（Maillard reaction）與糖化

在解釋糖化之前，先了解下食品烹飪中發生的某種反應。例如，在烤制燒餅或面包時會出現的棕色烘烤色和溢出的香氣，這是由糖和蛋白質經過加熱產生的一種化學反應。由法國科學家梅雅爾發現并且被稱為梅拉德反應（Maillard reaction）。梅拉德反應是一種在食物烹飪和加工中常見的化學反應，涉及氨基酸與還原糖之間的反應。這一反應導致了食物的褐色變化，同時也賦予了許多食物獨特的香味和風味。在梅拉德反應中，氨基酸與還原糖發生縮合、異構和裂解等反應，生成了一系列復雜的化合物，其中一個重要的產物是梅拉諾因（Melanoidins）。梅拉諾因是一類多聚體化合物，其結構復雜，通常為棕色至黑色。這些化合物對于食物的顏色、風味和質地都有重要影響。梅拉諾因的生成是梅拉德反應中的最終階段，其形成與多種因素有關，包括溫度、濕度、pH值等。梅拉諾因的存在使得烤、炸、烘烤等過程中的食物表面呈現出金黃至深褐的色澤，同時也賦予了食物特殊的香味和口感，一直備受烹飪界關注。

圖-1 不同烹飪方式的梅拉德反應與AGEs

梅拉德反應可以通過加熱也可通過熟成而發生，例如，味噌和大醬等在經歷了發酵熟成過程后變得棕色和香氣更濃。梅拉德反應中葡萄糖與蛋白質或脂質結合形成的化合物的過程被稱為糖基化或糖基化修飾或糖化。糖化的產物包括糖化蛋白和糖化蛋白經歷了一系列化學反應最終轉化成一種名為「終末糖化產物」。這種終末糖化產物是糖化蛋白質的最終形態，通常簡稱為AGE（Advanced Glycation End Products），或者總稱為AGEs，也表明終末糖化產物AGE有數十種類型。在烹飪中AGEs的產生與烹飪方式及溫度有關，使用溫度越高烹飪中食品中的AGE含量越高(圖-1)。AGEs是對人體非常有害的物質，也成為營養學領域研究的重要對象。

梅拉德反應不僅在食品烹飪中發生而且在人體內也發生。 人體內血液中糖含量較高時，血液中的糖與體內存在的蛋白質相遇，即使沒有經過加熱和熟成條件下，也會在兩者數量達到某種平衡環境下發生非酶催化的反應，生成糖化蛋白質并生成終末糖化產物AGEs(圖-2)。

圖-2 人體內梅拉德反應與AGEs

4.2 AGEs引發炎癥的機制

近些年的科學研究表明，無論是通過飲食攝入的AGEs，還是人體內高血糖環境下葡萄糖與蛋白質發生非酶催化的反應形成AGEs。這些AGEs都是一類具有炎癥活性的分子，它們可以通過與細胞表面的受體（RAGE）結合，通過轉錄因子NF-κB活性化和內源性一氧化氮合酶(eNOS）鈍性化兩個途徑激活信號傳導通路，誘導炎癥反應(圖-3)。已經被明確認為是引發人體內炎癥和慢性炎癥的重要因素之一。

圖-3 AGEs與細胞表面受體（RAGE）

1） 轉錄因子NF-κ活性化

激活炎癥途徑： NF-κB（核因子-kappa B）炎癥途徑是一個重要的信號傳導途徑，參與調控細胞內炎癥和免疫反應。轉錄因子NF-κB可以調控多個基因的轉錄，包括炎癥介質、細胞黏附分子和抗凋亡蛋白等，對免疫和炎癥過程的調控至關重要。AGEs與細胞膜上的的結合可激活多個炎癥途徑。前述的NF-κB是一個激活炎癥途徑的關鍵炎癥調控因子，NF-κB被激活后會導致如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子釋放，，從而引發炎癥反應。

細胞間相互作用： AGEs通過與RAGE結合，激活多種信號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），從而促進炎癥因子的合成和釋放。

2）內源性一氧化氮合酶(eNOS）鈍性化

內源性一氧化氮合酶是一種產生一氧化氮（NO）的酶，在細胞內具有重要的生理功能。而NO是一種重要的信號分子，對血管舒張、抑制血小板聚集和抗炎等方面起到調節作用。AGEs的堆積降低了eNOS的活性，并且通過減少NO引起血管內皮機能低下導致動脈硬化，其方式有eNOS抑制和炎癥反應。

eNOS抑制：AGEs可能通過抑制eNOS的活性來影響一氧化氮的產生。這可能是由于AGEs與eNOS直接結合，或者通過改變eNOS的翻譯后修飾來實現。

炎癥反應： AGEs存在也會引發細胞內炎癥反應，而炎癥狀態也與eNOS活性下調相關。

4.3 糖化-氧化循環和AGEs蓄積

AGEs通過轉錄因子NF-κB活性化和內源性一氧化氮合酶(eNOS）兩個途徑誘導炎癥反應同時，也會引發細胞的氧化加劇炎癥發生。

1）AGEs的形成和作用可導致氧化應激，即細胞內氧化還原平衡失調。氧化應激是慢性炎癥的一個重要驅動力，它引發自由基產生損害細胞結構和功能，同時促進炎癥反應的發生。

2）AGEs的形成和堆積與氧化應激有關，氧化應激可能對eNOS的活性產生負面影響。氧化應激可能通過多種途徑影響eNOS的正常功能。

圖-4 AGEs蓄積與糖化年齡

3）人體內產生的AGE有一部分會隨尿液排出， 但隨著年齡的增長人體腎功能的下降體內蓄積量會越來越高，糖化和氧化將相互影響進一步引發炎癥，而炎癥又會促使氧化和糖化不斷惡性循環發展，導致人體的糖基型老化(圖-4)。糖基型老化理論也為研究衰老提供了一個生理指標---糖化年齡，并且已經研發出相應的測試儀器。因此，通過抗氧化和抗糖化來預防慢性炎癥對于延緩老化和疾病非常重要。

  (待續)

楊金宇  初稿(健康界): 2023.12.21

引用資料：

[1] ガン、動脈硬化、糖尿病、老化の根本原因 「慢性炎癥」を抑えなさい

                            熊沢 義雄 (著)  青春出版社　2017.11.1

[2]基盤病態としての慢性炎癥 ? 真鍋 一郎  中山 俊憲 醫歯薬出版 (2023/5/23)

[3] 生活習慣病における慢性炎癥の制御に著目した新たな診斷法?治療法の開発に関する研究

                     　　 　　　　平成２６年度(2014年度)厚生労働科學研究委託事業

[4] ChatGPT 4.0