導讀：伊馬替尼（IM）顯著改善了胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的預后，但部分患者仍存在原發(fā)性IM耐藥，約半數(shù)患者在治療后2年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥，需要探索新的治療策略。

12月18日，復旦大學附屬中山醫(yī)院研究團隊在期刊Cell Death & Disease上在線發(fā)表題為“Imatinib induces ferroptosis in gastrointestinal stromal tumors by promoting STUB1-mediated GPX4 ubiquitination”的研究論文，這項研究首次證明了IM通過促進STUB1介導的GPX4泛素化在GIST中誘導鐵死亡，為抑制GIST提供了一個新的機制。此外，將IM與RSL3聯(lián)合使用為GIST提供了一種有前景的治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2

研究背景

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由致命的脂質(zhì)過氧化引起的受調(diào)控的細胞死亡。以鐵死亡作為腫瘤治療的新方法已引起關(guān)注。由于GPX4是唯一能夠?qū)⒅|(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)的細胞酶，它在鐵死亡中起著關(guān)鍵作用，并成為各種鐵死亡誘導劑的靶點。已有多種腫瘤與鐵死亡相關(guān)，并針對鐵死亡抗腫瘤發(fā)展和進展的治療已成為一種有前途的方法。

泛素-蛋白酶體途徑調(diào)控目標蛋白的降解，涉及到泛素激活酶1（E1）、泛素連接酶2（E2）和泛素連接酶3（E3）等蛋白酶體途徑的組分。功能異常的泛素 E3 連接酶表達決定了泛素化的特異性和限速步驟，在腫瘤發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

STUB1，也稱為HSP70 C端相互作用蛋白（CHIP），包含四重螺旋重復結(jié)構(gòu)和一個U-box結(jié)構(gòu)，是一個針對各種癌基因編碼蛋白的泛素 E3 連接酶。

IM通過調(diào)節(jié)GIST細胞中

STUB1的表達來促進鐵死亡

為了闡明IM促進GPX4蛋白降解的具體分子機制，研究人員進行了CO-IP實驗，檢測IM對GPX4泛素化的影響。結(jié)果顯示，IM有效誘導了GPX4的泛素化。研究人員使用泛素連接酶預測網(wǎng)站(http://ubibrowser.ncpsb.org.cn)預測了GPX4的泛素連接酶E3。根據(jù)DRUGSURV數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)IM可以間接靶向STUB1。為了檢測IM對STUB1的調(diào)節(jié)作用，測試了IM對STUB1表達的影響。結(jié)果顯示，IM促進了STUB1的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達。因此，推測STUB1可能在IM誘導的鐵死亡中發(fā)揮作用。為了進一步闡明STUB1對IM的抗腫瘤活性的影響，在GIST-T1和GIST-882細胞中敲降了STUB1。結(jié)果顯示，STUB1的敲降有效阻斷了IM的抗腫瘤作用，并減少了IM介導的脂質(zhì)ROS的促進作用。此外，STUB1敲降阻斷了IM誘導的GSH/GSSG比值下降。結(jié)果表明，在GIST中，IM可能通過調(diào)節(jié)STUB1的表達來促進鐵死亡。

研究結(jié)果

綜上所述，這項研究首次證明了IM通過促進STUB1介導的GPX4泛素化在GIST中誘導鐵死亡，為抑制GIST提供了一個新的機制。此外，將IM與RSL3聯(lián)合使用為GIST提供了一種有前景的治療策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06300-2