導讀：免疫療法促進了肝細胞癌（HCC）治療的巨大突破。然而，免疫治療的療效和反應率有限，并且因不同的HCC患者而異。TP53突變顯著影響多種癌癥中免疫檢查點分子的表達。然而，程序性死亡配體 1 （PD-L1） 和 TP53 之間的調節關系在 HCC 中的研究很少。我們旨在闡明PD-L1在不同TP53狀態的HCC中的調控機制，并評估其在調節HCC免疫逃逸中的作用。

近日，浙江大學醫學院鄭徐驍、鄭樹森等在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》發表題為“TP53/mTORC1-mediated bidirectional regulation of PD-L1 modulates immune evasion in hepatocellular carcinoma”的研究論文，研究揭示了TP53/mTORC1介導的PD-L1在HCC中的雙向調控機制。mTOR抑制劑與抗PD-L1抗體聯合使用可作為TP53野生型肝癌的新型精準免疫治療方案。

https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007479?rss=1

研究背景

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肝細胞癌（HCC）是一種惡性腫瘤，在中國惡性腫瘤中發病率第五高，死亡率第二高。HCC 的 5 年總生存率 （OS） 低于 20%。免疫治療是一種很有前途的治療方法，可以通過重塑腫瘤免疫微環境，恢復正常的抗腫瘤免疫反應來控制和消除腫瘤。免疫療法包括免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、腫瘤疫苗和細胞療法。近年來，靶向腫瘤微環境的免疫檢查點抑制劑在晚期肝癌患者的治療上取得了重大突破。程序性死亡配體1（PD-L1）可在HCC細胞表面表達，與細胞毒性T細胞（CTLs）表面的程序性死亡1（PD-1）相互作用，抑制CTLs的殺瘤能力，促進腫瘤細胞逃逸人體免疫監視和惡性增殖。IMbrave150試驗報告稱，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗，與單獨使用靶向藥物相比，不可切除HCC患者的死亡風險降低了42%。總的來說，以PD-L1/PD-1靶向藥物為代表的免疫檢查點抑制劑在HCC的治療中具有廣闊的前景。PD-L1/PD-1的基礎和轉化研究是目前HCC研究的熱點。

TP53是研究最廣泛的抑癌基因之一。p53蛋白是細胞生長的監測器。TP53通常被認為是抑制腫瘤發生和發展的“基因守護者”。突變型p53蛋白不僅喪失了抗腫瘤功能，還能抑制野生型p53蛋白的活性或表現出致癌活性，引起致癌作用。TP53的功能突變和缺失是肝癌發生的核心驅動事件，與患者預后呈顯著負相關。TP53在HCC中的突變率為29.1%-58.0%。最近的研究還發現，正常的p53蛋白可以促進HCC細胞的增殖，表明TP53在HCC細胞中的作用是復雜且有爭議的。目前已知的HCC中TP53突變主要是功能喪失（LoF）突變，在分子水平上主要是錯義突變、移碼突變和無義突變。

近年來，隨著腫瘤免疫治療的突破，越來越多的研究者開始關注TP53突變對腫瘤微環境的影響。腫瘤細胞中的突變p53蛋白可以抑制先天免疫相關信號通路，促進腫瘤細胞的免疫逃逸，具體表現為腫瘤微環境中自然殺傷細胞和T細胞的減少和腫瘤相關巨噬細胞的增加。研究還表明，TP53突變與免疫細胞浸潤減少有關。

研究結果

02

在這項研究中，我們發現 TP53/哺乳動物雷帕霉素復合物 1 靶標 （mTORC1） 介導的 HCC 中 PD-L1 的有趣雙向調節。在 TP53 野生型 HCC 中，mTORC1 抑制增加轉錄因子 E2F1 的表達，破壞細胞質中 E2F1 與 p53 之間的結合，并促進 E2F1 進入細胞核，在那里它轉錄上調 PD-L1。在 TP53 突變型 HCC 中，mTORC1 抑制促進 PD-L1 蛋白的自噬降解。哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR）抑制劑和抗PD-L1抗體的組合顯著抑制了腫瘤生長，延長了TP53野生型HCC小鼠的存活期。PD-L1在不同TP53狀態腫瘤中的雙向調控機制可能有助于指導臨床免疫治療的精準應用，以改善HCC患者的預后。

研究結論

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綜上所述，在 TP53 野生型 HCC 細胞中，mTORC1 抑制促進 PD-L1 表達，而在具有 p53 LoF 的 HCC 細胞中，mTORC1 抑制促進 PD-L1 降解。從機制上講，mTORC1 抑制削弱了 p53 和 E2F1 之間的相互作用，導致 E2F1 進入細胞核增加，進一步促進 TP53 野生型 HCC 細胞中 PD-LL1 的轉錄。另一方面，mTORC1抑制誘導具有p53 LoF的HCC細胞中PD-L1的自噬降解（圖7H）。

總之，我們揭示了TP53/mTORC1介導的PD-L1在HCC中的雙向調控機制及其對調節免疫逃避的作用。這些數據為mTOR抑制劑和抗PD-L1抗體在臨床上的聯合使用提供了強有力的證據，可以成為TP53野生型HCC的一種新型且有前途的免疫治療策略。由于HCC在人類中的復雜性和異質性，需要進一步的臨床試驗。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007479?rss=1