北京時間12月7日，Nature（《自然》雜志）在線發(fā)表了武漢大學醫(yī)學研究院、教育部免疫與代謝前沿科學中心、中南醫(yī)院醫(yī)學研究院、泰康生命醫(yī)學中心宋威團隊與武漢大學中南醫(yī)院老年醫(yī)學科葉旭軍團隊關于腫瘤和腎臟互作的最新研究論文，題為“A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction”（《一種新型抗利尿素調控腫瘤導致的腎功能失調》）。武漢大學博士生徐文浩和博士后李戈銳為論文的共同第一作者，博士生陳媛為共同作者，武漢大學宋威教授、葉旭軍副教授為論文的通訊作者。武漢大學為唯一署名單位。

維持腎功能和液體平衡對脊椎動物和無脊椎動物應對各種生理病理應激至關重要。惡性腫瘤患者經常出現腎功能失調和少尿癥，導致體液排出與毒素清除受損，嚴重危害機體健康。由于發(fā)病機制不明，透析是腫瘤相關腎功能失調的唯一治療方案。之前的研究主要聚焦抗腫瘤藥物的腎毒性，但近一半的實體瘤患者在確診時和治療前就出現腎功能失調；腫瘤相關免疫或炎癥反應也被認為是潛在的致病因素。然而，惡性腫瘤是否及如何直接靶向腎臟、擾亂其生理功能，仍然大量未知。

腎小管上皮細胞對水分子的轉運是機體排水的關鍵步驟，存在于不同物種中，包括人和果蠅，且受到激素調控。人和果蠅都有多種促進腎小管排水的利尿素，但其對立面抗利尿素的研究非常有限。果蠅中目前沒有明確的抗利尿素，人體唯一的抗利尿素精氨酸血管加壓素（AVP）也很難解釋諸多生理病理調控。

針對這些問題，宋威和葉旭軍團隊通過保守的果蠅腫瘤模型和高通量體內篩選，鑒定了果蠅中第一例抗利尿激素——F亞型離子轉運肽（ITPF），并揭示它由惡性腫瘤和腸道內分泌細胞分泌，直接作用于果蠅馬氏管（類似于人的腎小管）破壞其排水功能，導致嚴重的體液潴留。具體分子機制包括ITPF直接激活馬氏管星狀上皮細胞中的G蛋白偶聯受體TkR99D及其下游NOS-cGMP信號通路，抑制液體排出。另一方面，他們還首次發(fā)現哺乳動物神經激肽3受體（NK3R）作為果蠅TkR99D的同源物在腎小管上皮細胞中表達，通過小分子藥物阻斷NK3R有效改善多種惡性腫瘤導致的小鼠腎小管功能障礙。

機制模式圖

因此，該工作鑒定了一種跨物種廣譜、介導腫瘤和腎臟互作的新型抗利尿通路，并為癌癥相關腎功能失調提供了新的治療靶點。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重大研究計劃和面上項目、中央高校基本科研業(yè)務費、武漢大學“雙一流”建設專項人才經費及醫(yī)學研究院儀器設備共享中心的支持。

從右至左：陳媛，徐文浩，宋威，葉旭軍，李戈銳

宋威團隊長期專注于器官交流和代謝免疫的調控，結合果蠅、小鼠和臨床觀察研究分泌蛋白介導腸道或惡性腫瘤對各組織器官的遠程調控，揭示癌癥惡病質、肥胖和糖尿病等重大疾病的全新發(fā)病機理和治療靶點。葉旭軍團隊聚焦于衰老相關慢性病的基礎與臨床研究，包括肺纖維化、腎損傷以及心血管代謝性疾病等，主持國家級科研及教學項目7項，研究成果曾獲湖北省科技進步二等獎和科技推廣三等獎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06833-8