2023年3月17日，朱平團(tuán)隊在Science發(fā)表題為“Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity”的長篇研究論文，這是我校首篇在Science發(fā)表的完全自主創(chuàng)新重大成果。AS等自身免疫病通常認(rèn)為是機(jī)體對新出現(xiàn)的自身抗原免疫耐受失敗而引起，目前該領(lǐng)域?qū)ψ陨砜乖南到y(tǒng)篩查尚處空白。本成果首次發(fā)現(xiàn)半胱氨酸羧乙基化分子修飾，該修飾產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen）可激活人類白細(xì)胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）免疫反應(yīng)。高通量蛋白組學(xué)和修飾組學(xué)分析顯示AS患者半胱氨酸羧乙基化修飾與疾病高度相關(guān)。半胱氨酸與3-羥基丙酸（3-HPA）結(jié)合形成硫醚鍵時，產(chǎn)生半胱氨酸羧乙基化修飾，該反應(yīng)需要胱硫醚β合酶催化。其中整合素96位半胱氨酸（ITGA2B-96Cys）羧乙基化修飾，激活了溶酶體降解途徑，產(chǎn)生羧乙基化ITGA2B修飾肽，增強(qiáng)了HLA-DR4復(fù)合物中該修飾肽的募集。經(jīng)TCR克隆驗證等多種方法證實，該修飾肽是CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)敏感的新生抗原，可引起HLA限制性自身免疫反應(yīng)。

該研究揭示，半胱氨酸羧乙基化修飾是體內(nèi)代謝產(chǎn)物3-HPA引起的新型蛋白修飾形式，羧乙基化修飾的ITGA2B能夠誘導(dǎo)AS產(chǎn)生修飾型新生抗原，發(fā)生特異性自身免疫反應(yīng)。為攻克重大自身免疫病提供了“差異修飾蛋白—修飾型新生抗原”的系統(tǒng)方法策略。該研究首次揭示了自身免疫病“環(huán)境-代謝物-新修飾-新抗原”的致病新機(jī)制、新理論，為代謝物修飾形成新生抗原、誘發(fā)自身免疫病病因病理學(xué)研究奠定了至關(guān)重要的基礎(chǔ)，并對建立AS等免疫病自身抗原特異性篩查和針對性治療策略具有重大意義。

Science同期配發(fā)了專項評述：Autoimmunity to the modified self，特別指出大量翻譯后修飾在炎癥和代謝被監(jiān)測到，自身蛋白PTM是自身免疫的重要來源，將有可能發(fā)現(xiàn)更多誘發(fā)自身免疫PTM。

該成果是第一附屬醫(yī)院與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院國家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心團(tuán)隊緊密合作，勇于探索，在重大免疫性疾病原創(chuàng)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域雙雙取得重大突破。論文通訊作者為朱平，共同通訊作者為楊靜華、陳亮，第一作者為翟月。

2022年10月，團(tuán)隊在Redox Biology (IF: 10.787)發(fā)表題為“Inhibition of ferroptosis and iron accumulation alleviates pulmonary fibrosis in a bleomycin model”的研究論文。RA等自身免疫病常合并肺纖維化等肺間質(zhì)病變。該研究首次發(fā)現(xiàn)肺上皮細(xì)胞鐵死亡新機(jī)制。鐵死亡及鐵穩(wěn)態(tài)不僅參與博來霉素誘導(dǎo)下二型肺泡上皮細(xì)胞死亡損傷，也在成纖維細(xì)胞活化中起到重要調(diào)控作用。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，二型肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，鐵死亡抑制劑及鐵螯合劑可顯著緩解博來霉素等纖維化誘導(dǎo)藥物作用下的纖維化進(jìn)展。在纖維化進(jìn)展過程中，TGF-β刺激能夠上調(diào)人肺成纖維細(xì)胞株和小鼠原代肺成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TFRC）的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Fe2+升高，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。TGF-β增強(qiáng)了轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ的表達(dá)和核定位，TAZ與轉(zhuǎn)錄因子TEA結(jié)構(gòu)域蛋白-4（TEAD4）結(jié)合并促進(jìn)了TFRC的轉(zhuǎn)錄。在博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化小鼠模型中，特異性敲除小鼠成纖維細(xì)胞中TFRC的表達(dá)后，肺纖維化癥狀減輕。本研究揭示了鐵死亡及鐵穩(wěn)態(tài)紊亂介導(dǎo)博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化的相關(guān)機(jī)制，提示了靶向鐵死亡在肺纖維化治療中的應(yīng)用潛力。論文通訊作者為朱平、吳佼，第一作者為裴卓。

2022年2月，團(tuán)隊在Nature Communications (IF: 17.694)發(fā)表題為“TNF antagonist sensitizes synovial fibroblasts to ferroptotic cell death in collagen-induced arthritis mouse models”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)在RA進(jìn)展中，腫瘤壞死因子（TNF）是調(diào)控滑膜成纖維細(xì)胞鐵死亡應(yīng)答抵抗的關(guān)鍵信號分子。與骨關(guān)節(jié)炎相比，RA滑膜組織及滑液中均存在脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增多、鐵載量上升等鐵死亡相關(guān)現(xiàn)象，但滑膜成纖維細(xì)胞可大量層疊增生，呈現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞樣生長狀態(tài)。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)APα+成纖維細(xì)胞包含兩個具有顯著鐵死亡應(yīng)答差異的亞群。TNF通過激活NF-κB促進(jìn)細(xì)胞中谷胱甘肽（GSH）生物合成，保護(hù)成纖維細(xì)胞逃逸脂質(zhì)過氧化壓力，從而促進(jìn)鐵死亡抵抗成纖維細(xì)胞亞群產(chǎn)生。TNF拮抗劑依那西普可顯著增強(qiáng)低劑量鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE對成纖維細(xì)胞的殺傷效果，從而緩解關(guān)節(jié)炎癥及軟骨破壞，抑制RA進(jìn)展。論文通訊作者為朱平，第一作者為吳佼。

2021年12月，團(tuán)隊在Cellular & Molecular Immunology (IF: 22.096)發(fā)表題為“CD98-induced CD147 signaling stabilizes the Foxp3 protein to maintain tissue homeostasis”的研究論文，自身免疫病通常出現(xiàn)Treg細(xì)胞功能減弱，F(xiàn)oxp3蛋白缺失。該研究首次發(fā)現(xiàn)CD147-CD98相互作用介導(dǎo)Treg細(xì)胞間相互接觸，維持Foxp3蛋白表達(dá)。Treg表面的CD147被生理環(huán)境中廣泛表達(dá)的CD98刺激，繼而CD147的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合CDK2并將其保留在膜附近，導(dǎo)致Foxp3去磷酸化并阻止Foxp3蛋白降解。此外，在病理和生理條件下，最佳Foxp3+ Tregs的分布取決于微環(huán)境中CD98的表達(dá)強(qiáng)度。該研究為Foxp3依賴的Treg細(xì)胞穩(wěn)定性在機(jī)體微環(huán)境中不斷增強(qiáng)提供了直接證據(jù)。更重要的是，CD147高表達(dá)的Treg細(xì)胞能有效抑制炎癥反應(yīng)，維持Foxp3蛋白的穩(wěn)定，對Treg細(xì)胞在免疫治療中的應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。論文通訊作者為朱平，第一作者為耿杰杰。

2020年3月，團(tuán)隊在Cellular & Molecular Immunology (IF: 11.530)發(fā)表題為“ACPAs promote IL-1β production in rheumatoid arthritis by activating the NLRP3 inflammasome”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）陽性RA患者中IL-1β水平顯著升高，用ACPA刺激PBMC來源的單核巨噬細(xì)胞可促進(jìn)NLRP3炎性小體活化；進(jìn)一步研究表明，ACPA可與CD147及整合素β1相互作用并通過激活A(yù)kt/NF-κB信號通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子p65入核，促進(jìn)NLRP3炎性小體和IL-1β前體的表達(dá)，完成活化預(yù)備過程；同時，ACPA激活Pannexin蛋白通路，導(dǎo)致ATP釋放，并與P2X7受體結(jié)合，引起NLRP3炎癥小體最終活化。該研究為控制ACPA病理作用提供了新靶點(diǎn)，為RA新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)。論文通訊作者為朱平、蔣建利，第一作者為董曦文。

2021年4月，團(tuán)隊在Genome Biology (IF: 13.583)發(fā)表題為“The impact of cell type and context-dependent regulatory variants on human immune traits”的研究論文，對GWAS位點(diǎn)影響人類免疫性狀的潛在機(jī)制進(jìn)行了全面闡述。通過四個主要的免疫QTL研究進(jìn)行匯總分析，在18種免疫細(xì)胞類型中鑒定出了26271個eQTLs和23121個剪接QTL (splicing QTLs，sQTLs)。該研究對來自72個GWAS的QTLs和性狀相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行了共定位分析，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞中RNA表達(dá)與剪接的遺傳效應(yīng)與40.4%的GWAS位點(diǎn)中的免疫相關(guān)性狀共定位，共定位位點(diǎn)比例較之前的研究增加了兩倍。團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型特異的eQTLs出現(xiàn)新的共定位較少，來自不同疾病背景的免疫細(xì)胞之間存在極大遺傳差異，包括了尚未闡明作用的GWAS位點(diǎn)重疊的區(qū)域。該研究揭示了RNA剪接是基因影響免疫性狀的重要媒介，全面分析了遺傳變異對免疫細(xì)胞類型的調(diào)節(jié)作用，有助于疾病的遺傳基礎(chǔ)和免疫細(xì)胞的基因調(diào)控研究。論文通訊作者為李揚(yáng)、朱平，第一作者為牟澤鵬。

2018年9月，團(tuán)隊在Autophagy (IF: 11.059)發(fā)表題為“TNFAIP3-DEPTOR complex regulates inflammasome secretion through autophagy in ankylosing spondylitis monocytes”的研究論文，AS患者外周血單核細(xì)胞中TNFAIP3相關(guān)復(fù)合物及其自噬-炎性小體調(diào)控的缺失與體內(nèi)炎癥環(huán)境密切相關(guān)，在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。該研究首次發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞中TNFAIP3分子促進(jìn)LPS刺激早期自噬小體形成，增強(qiáng)細(xì)胞自噬對炎性小體的降解，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞重要致炎因子IL-1β的成熟和分泌。同時發(fā)現(xiàn)mTOR通路抑制分子DEPTOR能夠與TNFAIP3相互作用形成復(fù)合物，并增強(qiáng)其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性；該復(fù)合物通過促進(jìn)LPS刺激早期的細(xì)胞自噬，增強(qiáng)自噬-炎性小體調(diào)控的抑炎作用。該研究為AS的治療提供了重要分子靶點(diǎn)。論文通訊作者為朱平，第一作者為翟月。

朱平團(tuán)隊長期從事風(fēng)濕免疫重大疾病領(lǐng)域原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究，在難治性自身免疫病發(fā)病機(jī)制、自身抗原檢測和治療新靶點(diǎn)篩查確認(rèn)等方面取得系列重要發(fā)現(xiàn)，并在感染免疫、臨床免疫方面成果顯著，系統(tǒng)發(fā)表了高水平論文115篇，包括Cell Metab、STTT、Blood等影響因子20以上8篇，10以上11篇，ESI前1‰熱點(diǎn)論文1篇，前1%高被引論文3篇。