3月16日，《科學》雜志刊登專題文章，對一種名為“神經酰胺”的脂質成分進行了深度討論。文章認為，神經酰胺可能比膽固醇更能預測心血管疾病，并已引起部分醫生和制藥公司的重視。

盡管全球心血管疾病防治已取得重大進展，但它仍是當下全球致死、致殘的主要疾病負擔之一。臨床上，評估此類疾病風險的傳統因素包括年齡、家族史以及作為生物標志物的低密度脂蛋白等。有研究顯示，大約 15%的人心臟病發作時，缺乏醫學標準上的危險因素，低密度脂蛋白也處在正常范圍。

對神經酰胺的相關研究或能填補這一空白。美國梅奧診所的科學家們深入研究了神經酰胺的生物學特性，并把它視為潛在生物標志物，以衡量患者患心臟病的風險，被研究者認為是“心血管疾病風險的極好預測指標”。

超越膽固醇，預測心血管疾病風險

根據世界衛生組織（WHO）公布的數據，全球每年有1790萬人死于心血管疾病，相當于每3個死亡病例中就有1人死于該疾病，號稱是人類健康的“頭號殺手”。而世界心臟聯盟（WHF）的數據則表明，全球有超過5億名心血管疾病患者。

心血管疾病有許多風險因素，一些風險因素如遺傳史、性別、年齡等無法改變，而其他風險因素則可以通過藥物干預或生活方式而改變。醫療界的共識是，治療心臟病發作的最佳時機是在心臟病發作之前，因此，科學家們一直在開展更多研究，以更早發現心血管疾病的危險因素。

對血液中相關物質的檢測，成為預測心血管疾病危險性的重要手段。長期以來，膽固醇水平被認為是心血管疾病的有力證據，它存在于血液的脂蛋白中，存在形式包括高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

其中，低密度脂蛋白膽固醇是公認的心血管疾病風險的生物標志物，也被俗稱為“壞”的膽固醇，它與心臟疾病風險增加有密切聯系。其指標升高，一般會被認為是心血管疾病的先兆，成為醫生和病人關注的焦點。

不過，這一預測方式并不總是精確。在《科學》雜志的報道中，65歲的Blendermann是心臟病的高危人群，她的三個姐姐在40多歲或剛過50歲時死于心臟病發作，父親則有動脈血管堵塞，而她自己還患有自身免疫性疾病，這種疾病也會導致慢性炎癥并增加患心血管疾病的幾率。

然而，常規檢查結果表明，Blendermann并不是風險人群。她的低密度脂蛋白徘徊在正常值100mg/dl的臨界值附近，而她的總膽固醇同樣在推薦范圍內。根據這一公認的指標，她是標準的健康女性。

出于風險考慮，2021 年底，醫生將Blendermann轉診至梅奧診所的心臟病專家Vlad Vasile。為了確定她發生動脈粥樣硬化的風險，Vasile對一項Blendermann從未聽說過的物質進行了測試——神經酰胺的脂質。

據介紹，這種長期被忽視的檢測項目，有望成為低密度脂蛋白膽固醇等心臟病風險標準標志物的有力替代品。

檢測結果顯示，Blendermann的這項指標的得分中等偏高，這表明與得分較低的人相比，她患有心臟病等心血管疾病的可能性是后者的兩倍多。確定風險后，Blendermann開始服用相關藥物，并徹底改變了她的飲食和鍛煉方式。

Blendermann的診療經歷并非個例。2022年11月6日，美國心臟協會科學會議上公布的一項研究同樣顯示，沒有高血壓、高膽固醇和糖尿病（俗稱“三高”）的人也會出現心臟病發作。另據《科學》雜志在文章中披露的數據，大約 15%的人心臟病發作時，缺乏醫學標準上的危險因素，低密度脂蛋白也處在正常范圍。

由此，神經酰胺被寄予厚望。梅奧診所心血管實驗室醫學聯合主任Jeff Meeusen評價其是“心血管疾病風險的極好預測指標”；德克薩斯大學西南醫學中心的生理學家 Philipp Scherer 也認為，神經酰胺是代謝功能障礙的主要驅動力，且有大量證據證明這一結論。

神經酰胺無處不在，對人體有利有弊

公開資料顯示，神經酰胺屬于脂類大家族的一員，它是一類功能復雜的鞘脂，作為第二信使參與細胞生長、分化、應激反應、炎癥信號傳導和凋亡等過程，最早發現于神經系統，并在人體內無處不在，尤其是皮膚里。

盡管神經酰胺幾乎遍布全身，但直到上世紀90年代初，來自紐約州立大學石溪分校的脂質學家Yusuf Hannun才首次發現其參與了人體代謝。1993年，Yusuf Hannun團隊在《科學》雜志上發表研究，證實了神經酰胺在細胞內傳遞的信息中發揮重要作用，其參與了免疫系統“擊殺”癌細胞的通路。

自此，對神經酰胺研究的大門也被打開。刊登在《自然評論-分子細胞生物學》上的論文“生物活性脂質信號的原理：鞘脂的教訓”顯示，作為一種生物活性脂質，神經酰胺涉及多種生理功能，包括細胞凋亡、細胞生長停滯、分化、細胞衰老、細胞遷移和粘附。

這當中，神經酰胺研究最多的作用之一與其促進細胞凋亡的功能有關。通過多種凋亡劑（如電離輻射、紫外線、和化療劑）處理細胞后，研究人員發現了神經酰胺積累，這表明，神經酰胺在所有這些藥物的生物反應中發揮作用。并且由于其在癌細胞中誘導細胞凋亡的作用，神經酰胺還被稱為“腫瘤抑制脂質”。

如今，神經酰胺因在護膚品領域的應用而廣為人知，制造商將其添加到產品之中，用于保濕、修復、抗衰老，消費者更是稱其為“神仙成分”，有數據顯示，2023年全球神經酰胺市場規模預計達到3.33億美元。“人體皮膚中擁有大量的神經酰胺群，它們對皮膚起到保護屏障的作用。”美國生物化學家Ashley Cowart 告訴《科學》雜志。

但與此同時，學界同樣發現神經酰胺會對人體產生不利影響。2005年率先發布的一項研究顯示，神經酰胺可以滲入血管內壁并引入低密度脂蛋白膽固醇顆粒，而低密度脂蛋白滯留在動脈壁后會導致動脈粥樣硬化。

此外，神經酰胺還可能誘導胰島素抵抗，這是一種糖代謝缺陷，也是 2 型糖尿病和其他疾病的特征。其他相關研究也進一步證明，神經酰胺及其下游代謝物被認為在許多病理狀態中發揮作用，包括神經變性、糖尿病、肥胖和炎癥等。

2016 年，坦佩雷大學臨床藥理學家Reijo Laaksonen和團隊進行了一項臨床研究，分析了心臟病患者的神經酰胺和膽固醇水平，發現神經酰胺的增加，準確預測了患者最終是否會死于心臟病。但低密度脂蛋白水平則沒有提供有價值的醫療信息，甚至幸存者的這一指標水平高于死亡患者。

Reijo Laaksonen團隊認為，神經酰胺測試是基于脂質的心血管事件風險的最好標志物。為此，他們開發了一套神經酰胺風險評分算法，并授權給美國梅奧診所。

也正是基于該算法，在2017年的美國心臟病學會年度科學大會上，梅奧診所稱在499名年齡、血壓、膽固醇水平相似的人中，神經酰胺風險水平增加會導致心血管事件發生率顯著增高，評分每增加1分，風險增加9%。

隨著學界陸續發現神經酰胺對心血管健康的負面影響，制藥企業也開始關注到這一領域，據《科學》雜志報道，首批專門用于降低神經酰胺水平的藥物即將問世，至少有兩家公司希望在明年左右開始臨床試驗。

心血管界并不看好？

盡管多名醫學專家認為神經酰胺能夠代替膽固醇，有望成為預測心血管不良事件的有力證據，但截至目前，它并沒有被心血管界普遍接受。在美國，神經酰胺血液檢測項目僅由梅奧診所提供，只有幾千人接受過這一檢測。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科主任醫師陳楨玥告訴“醫學界”，確實有部分患者的低密度脂蛋白不高，沒有高血壓、糖尿病，也不抽煙，體重正常，但卻發生了冠心病。“這其中存在很多其他可能致病的因素，包括血管內皮的情況、一些非傳統危險因素如高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥等的影響，神經酰胺可能也是其中一項。”

“但目前來看，將神經酰胺列為風險標志物進行臨床檢測，甚至進行相應干預，證據并不充足。”陳楨玥說，目前的一些研究只證實了神經酰胺水平與心血管疾病存在相關性，是否獨立相關、有無因果關系、量化指標均不明確，同時現有研究的樣本量小，缺乏大規模的流行病學研究、遺傳學研究等證據。

另一方面，檢測方法的可及性也會限制神經酰胺作為生物標志物的發展。陳楨玥指出，相比傳統的血脂檢測，檢測神經酰胺水平需要通過液相、質譜或液質聯用技術，大多只能在實驗室中進行，無法實現臨床檢驗的高通量覆蓋，不但檢測時間長，而且價格不菲。

而站在治療的角度，陳楨玥表示，以低密度脂蛋白為例，其與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病之間有明確的線性相關，兩者因果關系明確，降低低密度脂蛋白水平是目前相關治療的基石。

但神經酰胺存在于全身各組織細胞，是生命活動的必需品，涉及細胞膜的結構、功能、跨膜信號傳導、皮膚角質層的保護等，在代謝方面的作用也極其復雜。“因此要精準地將藥物送到神經酰胺產生‘負面影響’的部位，并將其控制在一個‘合適’的水平，藥物研發難度很大。”陳楨玥說。

陳楨玥認為，作為一個新近研究的生物標志物，若最終證實神經酰胺能優化心血管疾病的風險模型，可能會成為目前臨床風險評估的有力補充。“包括那些有家族性心血管疾病遺傳史，或已出現確診心血管疾病、但傳統風險指標均處于理想水平的人群，神經酰胺水平可能可以作為篩查的指標之一。”

但這尚需要更多的研究支持，陳楨玥并不看好神經酰胺最終能代替低密度脂蛋白成為預測心血管疾病的“黃金標準”，“因為低密度脂蛋白的證據太充分了，要想挑戰它的地位，目前暫無可能。”陳楨玥說，“要成為疾病的生物標志物，其在人體內的分布、代謝通路、相關的生物學影響和相互作用應該越簡單越好，而神經酰胺非常復雜。”

“低密度脂蛋白經歷這么多年、有這么多證據的支持，其臨床意義已被證實和認可，而神經酰胺的研究還在路上，藥物研發也僅停留在動物階段，現在把它推到臺前為時尚早。”陳楨玥說。

指導專家

陳楨玥  上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科主任醫師

參考文獻

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