我國人口老齡化程度不斷加深，面對(duì)日益沉重的老年腦疾病所帶來的負(fù)擔(dān)，亟待全行業(yè)找到「解藥」。

解析腦衰老的關(guān)鍵機(jī)制，建立腦衰老評(píng)估體系和發(fā)展腦衰老干預(yù)策略，以科學(xué)應(yīng)對(duì)人口老齡化及腦衰老相關(guān)疾病高發(fā)等重大社會(huì)和科學(xué)問題，可以提高我國老年人口健康水平。

由中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)衰老細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)、中國衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體主辦，上海市麻醉與腦功能調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、同濟(jì)大學(xué)腦與脊髓臨床研究中心承辦的「腦衰老高峰論壇（同濟(jì)·2023）」（以下簡(jiǎn)稱：論壇）于2023年3月12日在上海召開。

3月12日上午，由同濟(jì)大學(xué)裴鋼院士牽頭，23位嘉賓參與討論。圍繞「腦衰老」這一主題，對(duì)腦衰老生物標(biāo)志物、腦生物學(xué)年齡和衰老預(yù)警體系等熱點(diǎn)問題進(jìn)行專題報(bào)告與研討。

同濟(jì)大學(xué) 裴鋼院士

值得注意的是，經(jīng)過充分的討論后，論壇發(fā)出了「腦衰老標(biāo)志物」的專家共識(shí)。

腦衰老標(biāo)志物專家共識(shí)

與腦衰老同步的是人類年齡的衰老，那么人為什么會(huì)衰老？目前尚沒有明確答案。

不過，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧教授的最新研究成果或許已經(jīng)接近了這一真相。

劉光慧教授發(fā)現(xiàn)，人的衰老，或許與人類基因組中古病毒的「復(fù)活」有關(guān)。

劉光慧教授指出，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV) 的遺傳信息在數(shù)百萬年前被人類細(xì)胞俘獲后，經(jīng)過變異，已經(jīng)整合到人類基因組中，并且占據(jù)了人類基因組序列的8%左右，成為重要的基因記憶。

中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧教授

眾所周知，腦衰老會(huì)引起心理和身體健康狀況下降，增加阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，尋找可反映腦衰老的生物標(biāo)志物，有助于評(píng)估老年個(gè)體的腦功能狀態(tài)及神經(jīng)退行性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而及時(shí)采取個(gè)體化抗衰老措施，防治腦衰老相關(guān)疾病。

在論壇上，數(shù)十位專家學(xué)者，形成了腦衰老標(biāo)志物的專家共識(shí)。

該共識(shí)根據(jù)當(dāng)前腦衰老相關(guān)的研究成果、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提出了反映腦衰老的生物標(biāo)志物建議，以期評(píng)估人體腦衰老程度（現(xiàn)在有多老）、衰老速度（衰老有多快）和腦衰老相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)（距離疾病有多遠(yuǎn)）等臨床問題。

從臨床檢測(cè)的可及性考慮，共識(shí)從腦功能表型、影像、電生理、體液等途徑，從分子、細(xì)胞、器官等尺度，尋找腦衰老生物標(biāo)志物。

此外，論壇還傳來對(duì)于未來腦衰老領(lǐng)域的研究展望及規(guī)劃：

• 未來應(yīng)建立至少達(dá)千人規(guī)模的隊(duì)列研究，探索適合中國人群的衰老標(biāo)志物；

• 探索新的研究范式，如刺激-反應(yīng)范式；

• 增加維度，尋找新型標(biāo)志物（染色質(zhì)、蛋白修飾組學(xué)）；

• 人工智能計(jì)算模型；

• 檢測(cè)技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用；

• 產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的道路、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合的轉(zhuǎn)化模式。

發(fā)現(xiàn)新機(jī)制 Aβ或?yàn)锳D有效治療靶點(diǎn)

21世紀(jì)是腦科學(xué)的時(shí)代，諸如腦衰老標(biāo)志物的共識(shí)，或?qū)θ祟惖慕】稻哂兄卮笠饬x。

《科學(xué)》雜志創(chuàng)刊125周年之時(shí)，曾發(fā)起過一份調(diào)查問卷。在所有科學(xué)家歸納的125個(gè)當(dāng)今世界最重要前沿的科學(xué)問題中，涉及到生命科學(xué)的占到46%，其中18個(gè)都與腦科學(xué)有關(guān)。

自帕金森、阿爾茲海默病（AD）被發(fā)現(xiàn)后的100多年里，人類從未停止過與腦類疾病抗?fàn)幍哪_步，但至今都沒有取得突破性進(jìn)展。

對(duì)人的認(rèn)知、情緒和行為，無法通過動(dòng)物試驗(yàn)獲得更多有價(jià)值的線索，這是相關(guān)研究進(jìn)度緩慢的根本原因。

以阿爾茲海默病為例，目前面對(duì)該類疾病，還存在著發(fā)病機(jī)制不清、早期診斷困難、缺乏有效防治等現(xiàn)實(shí)的問題。

不過，隨著基礎(chǔ)研究持續(xù)不斷的展開，人類對(duì)阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)制有了新的進(jìn)展。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王延江教授在論壇上以《阿爾茨海默病生物標(biāo)志物對(duì)腦衰老標(biāo)志物研究的啟示》為題作了主題演講。此前，王延江研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積是AD的核心病理物質(zhì)。

王延江教授及其團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在重慶衰老與癡呆研究隊(duì)列(CADS)中，與認(rèn)知正常組對(duì)照相比，臨床前AD和AD癡呆期患者血漿sCD22水平升高，血漿sCD22與認(rèn)知功能評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。而血漿sCD22與腦脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40呈顯著負(fù)相關(guān)，而與腦脊液p-tau和t-tau水平呈顯著正相關(guān)。

綜上所述，王延江教授指出，清除患者腦內(nèi)Aβ，可有效減緩認(rèn)知下降。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王延江教授

根據(jù)同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫毅教授最新研究表明，漸凍癥、阿爾茲海默病、帕金森等眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的都與神經(jīng)炎癥有關(guān)，同時(shí)也會(huì)受到外周免疫系統(tǒng)的影響。

「這樣的研究給了我們一個(gè)提示，諸如帕金森病人，如果把他們腦部的炎癥降低，或許能夠恢復(fù)很多功能。」孫毅教授強(qiáng)調(diào)。

而在降低神經(jīng)炎癥方面，孫毅教授發(fā)現(xiàn)，通過注射普羅米修斯細(xì)胞可以顯著延長(zhǎng)小白鼠壽命。在對(duì)照組中，沒有注射該細(xì)胞的小白鼠在17周時(shí)，已經(jīng)開始死亡。而注過射普羅米修斯細(xì)胞的小白鼠在38周時(shí)，狀態(tài)依然正常。

孫毅教授認(rèn)為，注射普羅米修斯細(xì)胞，并且經(jīng)過反復(fù)給藥后，可以治療神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關(guān)疾病。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫毅教授

中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)葉克強(qiáng)教授提出，阿爾茲海默癥與人的預(yù)期壽命均受大腦中的「C/EBPβ/AEP」神經(jīng)信號(hào)通路影響。這條影響阿爾茲海默癥的神經(jīng)信號(hào)通路，也同時(shí)影響著壽命的長(zhǎng)短。

此外，據(jù)葉克強(qiáng)教授曾于2022年3月發(fā)表在《自然》的研究成果顯示，通過對(duì)絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)的研究，并在十余種發(fā)生重要變化的核心荷爾蒙中發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茲海默癥的重要致病因素。

中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)葉克強(qiáng)教授

建立影像數(shù)據(jù)庫是解決AD早期預(yù)防的基石

在人腦的結(jié)構(gòu)中，約有1000億個(gè)神經(jīng)元、100萬億個(gè)連接。

這個(gè)龐大的系統(tǒng)讓人類擁有了智慧、學(xué)習(xí)能力和創(chuàng)新意識(shí)。但也正是由于結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，人類對(duì)于大腦相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制還缺乏足夠的認(rèn)知，因此絕大多數(shù)腦部疾病還缺乏有效的診療手段。

有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，僅我國各種腦疾病患者人數(shù)就將近1.3億。其中焦慮/抑郁癥患者約5400萬、帕金森病患者近400萬、阿爾茲海默病患者近1000萬、輕度認(rèn)知障礙患者超過3000萬。

另一方面，雖然腦部疾病僅影響著世界約10%的人口，但每年由此產(chǎn)生的醫(yī)療支出卻可占到總量的30%。

有統(tǒng)計(jì)顯現(xiàn)，我國每年僅在阿爾茲海默病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就高達(dá)1萬億元。

由于目前暫無有效改變AD進(jìn)程的藥物，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者將研究重心放在AD的早期發(fā)現(xiàn)與診斷上。今年全國兩會(huì)上，就有委員提出將認(rèn)知障礙早期篩查納入老年人常規(guī)健康體檢項(xiàng)目的提案。

癡呆的早期診斷和干預(yù)成為各國公共衛(wèi)生中的重大課題。全國政協(xié)委員、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科主任劉思德表示，目前對(duì)臨床確診的 AD，特別是中重度 AD 還沒有特效的治療方法。現(xiàn)有的認(rèn)知障礙量化表篩查 (神經(jīng)心理學(xué)量表) 不僅非常廉價(jià)和易于推廣，而且能早期發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的 AD 患者，由于早期診斷和干預(yù)可明顯改善 AD 患者的認(rèn)知功能，推遲患者入住醫(yī)療和看護(hù)機(jī)構(gòu)的時(shí)間，早期診斷的費(fèi)用亦顯著小于之后抗癡呆藥物的花費(fèi)，具備顯著的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益。

人類正常衰老過程伴隨著大腦中廣泛的腦白質(zhì)退行性變化，這可能是健康老年人多種高級(jí)認(rèn)知功能下降的原因。白質(zhì)是大腦不同區(qū)域間信息通信的連接通路，借助擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)，或可對(duì)人腦的白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建和定量分析。

由北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張占軍教授領(lǐng)銜的北京老年腦健康計(jì)劃（BABRI）團(tuán)隊(duì)，自多年以前就開始收集中國老年人大樣本腦影像數(shù)據(jù)庫。

張占軍教授在論壇上以《神經(jīng)影像標(biāo)記物對(duì)中國老年人群腦衰老研究的啟示》為題的主題演講中指出，神經(jīng)影像技術(shù)，可以量化大腦的衰老過程，這有助于了解臨床癥狀相關(guān)的病理進(jìn)展。而多模態(tài)影像數(shù)據(jù)庫的建設(shè)將成為癡呆、老化隊(duì)列研究的核心內(nèi)容。

面對(duì)我國AD防控面臨著就診率、知曉率低等諸多問題。張占軍教授強(qiáng)調(diào)，基于社區(qū)展開的AD老化研究，建設(shè)老年人群影像數(shù)據(jù)庫是解決AD早期預(yù)防的基石。

北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張占軍教授

特效藥物可替代的探索

面對(duì)阿爾茲海默病等腦類疾病，人類從未停止過特效藥的研發(fā)。

但遺憾的是，巨額的研發(fā)成本、有限的療效，讓很多國際巨頭都紛紛折戟。截至目前，仍然沒有任何一款藥物可以逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病。

許多針對(duì)Aβ的藥物試驗(yàn)都以失敗告終，或僅取得有限的臨床效果。即使是2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的首款能減緩阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的藥物Aduhelm（aducanumab），在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的3期臨床試驗(yàn)中就曾獲得截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，而2023年年初FDA加速批準(zhǔn)的突破性阿爾茲海默病新藥Leqembi（lecanemab-irmb）其安全令人擔(dān)憂，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中被報(bào)道出現(xiàn)了第三例死亡。

此外，如默克公司開發(fā)的γ-分泌酶抑制劑Semagacestat、輝瑞公司開發(fā)的γ-分泌酶抑制劑Avagacestat；Myriad Genetics公司開發(fā)的PPAR-γ調(diào)節(jié)劑Tarenflurbil等，均因在II/III期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到主要的臨床終點(diǎn)，或伴隨嚴(yán)重的副作用而中止研發(fā)。因此，稱阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)為醫(yī)藥界的黑洞并不為過。

前不久，又有一家制藥巨頭折戟于此。3月8日，禮來公司宣布，其研發(fā)的以可溶性Aβ為靶點(diǎn)的抗體藥物Solanezumab在III期 A4（無癥狀阿爾茨海默病抗淀粉樣蛋白治療）研究中，未能達(dá)到其主要終點(diǎn)，即未能減緩臨床前阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。該消息的公布等同于承認(rèn)，經(jīng)過近20年投入高昂的研究，solanezumab最終失敗。

一方面是特效藥研發(fā)的舉步維艱，一方面是日益增加的治療需求。所以，在特效藥還沒有出現(xiàn)之前，更多業(yè)內(nèi)人士也開始尋求除藥物以外的最佳途徑，去對(duì)抗腦類疾病。

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院唐毅教授在論壇上以《認(rèn)知數(shù)字療法的現(xiàn)狀與展望》為題作主題演講中指出，認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，臨床前期即可出現(xiàn)異常生理和行為特征。現(xiàn)有的神經(jīng)心理測(cè)評(píng)已無法滿足認(rèn)知障礙的早期篩查和診斷。

「不同認(rèn)知障礙疾病之間損傷的認(rèn)知功能，既有重疊，又有各自臨床特征。」唐毅教授強(qiáng)調(diào)，「計(jì)算機(jī)化的認(rèn)知障礙評(píng)估，既能評(píng)估整體認(rèn)知功能，又可針對(duì)特定認(rèn)知功能的改變。」

實(shí)際上，針對(duì)阿爾茨海默病的數(shù)字療法最早可追溯至6年前。

2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了De Novo（腦神經(jīng)系統(tǒng)治療軟件），用于治療阿爾茨海默病和鴉片類藥物成癮障礙，該療法可幫助AD患者改善注意力和執(zhí)行功能。

經(jīng)過臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，該療法被證明了具有良好的安全性。

唐毅教授指出，數(shù)字療法在認(rèn)知障礙診療領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用，可為認(rèn)知障礙患者提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的數(shù)字化診療措施。包括數(shù)字化認(rèn)知評(píng)估、預(yù)防、治療和管理等多種手段。

「認(rèn)知數(shù)字療法的應(yīng)用推廣，可整合不同層級(jí)的診療資源，構(gòu)建『醫(yī)院-社區(qū)-居家』一體化的疾病管理模式，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的高效、合理分配。」唐毅教授說。