近日報道消息，葛蘭素史克(GSK)表示其呼吸道合胞病毒(RSV)候選疫苗在一項三期試驗中已取得積極成果，試驗達到主要終點并且沒有發現意外安全性問題。同時，候選疫苗針對RSV的A型病毒和B型病毒的保護效力一致，而且對70歲以上老年人的保護效力也類似。這一III期臨床試驗的詳細結果將在同行評議科學期刊上發表，并且在未來的科學會議上發布。此疫苗為第一個在60歲及以上的成年人群體中顯示出具有統計學意義和臨床意義療效的RSV候選疫苗。

據了解，GSK計劃立即與監管機構合作，并預計在今年下半年提交監管報告。為此，GSK有望成為第一個研發出RSV疫苗上市的企業。

RSV是什么

呼吸道合胞病毒( Respiratory Syncytial Virus，RSV)，是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體，是導致支氣管炎和肺炎的主要原因，發病癥狀類似于感冒。雖然感染RSV病毒對于正常成人來說表現為頭疼、發炎等常規感冒癥狀，但對嬰幼兒或老年人等弱勢群體來說，RSV的威脅可能是致命的。不幸的是，直到目前還未研發出一款能夠預防RSV的疫苗上市，為此醫學界前仆后繼的對此類病毒的預防疫苗進行研發攻克。

RSV是常見的肺部傳染性病毒，目前還沒有針對該疾病的疫苗或特異性治療方法。阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠單抗）是目前全球唯一獲得批準的RSV感染預防藥物，但其適應證也僅僅是針對高風險的早產兒，且價格非常昂貴，接種程序復雜。帕利珠單抗早在1998年已經獲批上市，但至今仍未在國內獲批。

RSV病毒基因組長約15.2kb，編碼11種蛋白質。根據基因組序列RSV分為A、B兩種亞型，兩種亞型的毒株可同時引起傳播感染，但一般只有一種亞型的毒株占主導地位。其中兩個跨膜蛋白G蛋白和F蛋白是病毒的兩個主要保護性抗原。

RSV病毒結構示意圖

（源自參考文獻）

RSV疫苗的發展歷程

RSV病毒發現于1957年，對于疫苗的研發也隨即展開。全球首個進入臨床研究的產品是輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗，當時疫苗制備的常規手段即減活或滅活。

然而，問題出現了，這個疫苗不但沒有對接種者產生保護，反而出現了疾病增強作用（ERD，disease enhancement，即接種疫苗反而導致接種人群對下一次感染或其它病毒的感染更為敏感）。前后開展的多項研究均觀察到，受試者存在再次感染RSV病情加重的現象，甚至在一項研究中，試驗組的20個嬰兒16個病情嚴重需要住院治療, 住院率高達80%，其中還有兩個14個月和16個月的嬰兒死亡，而對照組21個受試者只有1個住院。就此FDA緊急叫停了所有RSV疫苗的臨床研究，并要求之后所有的RSV疫苗在開展臨床研究之前需要提供證據證明不會產生類似后果。

這一次重大事故直接導致很長一段時間的疫苗研發的停滯，直到近幾年才逐步發現，疾病增強的可能原因是疫苗激活了TH2-CD4+T細胞，從而導致相關細胞因子介導肺炎的發生，且這一現象尤其容易在嬰幼兒中發生；同時，研究人員進一步發現，該滅活疫苗并不能誘導產生足夠的中和抗體對接種者起保護作用。

自RSV病毒被發現至現在的60多年時間里，國際疫苗巨頭公司輝瑞、GSK以及美國的Novavax都曾在這一領域摔倒。

比如，美國生物科技公司Novavax，就曾多次在RSV疫苗上遭遇重大失敗，一度處于破產邊緣。其研發的F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），曾一度被視作是最具潛力的RSV疫苗。該疫苗在1600名老年人參與的II期研究中大獲成功，Novavax的市值也一度被狂熱的投資人捧至22億美元。但這一成功沒有延續到III期結束，2016年9月公司宣布針對11,856 名60歲及以上老年人的III期臨床試驗失敗，結果未抵達主次要臨床終點。當時有媒體報道稱其為2016年最大的臨床研究悲劇事件，公司市值當即縮水80%至不足3億美元，并引發部分裁員。2019年2月28日，Novavax再度宣布該疫苗在孕婦中的研究未抵達主要終點，這項共有4,600名孕婦參與為期四年的研究，結果仍舊不理想。

RSV疫苗的市場潛力

據WHO統計，全球每年有6500萬兒童確診感染RSV，其中每年350萬兒童因RSV感染導致住院治療，2歲以下兒童感染率高達90%，而每年有16萬兒童因RSV病毒感染死亡。研究數據表明，2019年全球5歲以下兒童中有超過10萬人死于RSV引起的急性下呼吸道感染，其中近一半死亡（近4.6萬人）發生在6個月以下的兒童中。這相當于，全球5歲以下兒童中，每50人就有1人死于RSV感染，6個月以下兒童中，每28人就有1人死于RSV感染。

除兒童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率會發展成重癥，甚至死亡。據估計每年全球65歲或以上成人中亦有5.5%感染RSV，兒童和老年人等弱勢群體由于免疫力較低或為感染RSV的主要原因。

據CDC稱，每年美國RSV在5歲以下兒童中造成約5.8萬人住院和100-500人死亡，在65歲以上人群中造成17.7萬人住院和1.4萬人死亡，在老年人感染人群中的致死率較高，應引起重視。

幾十年來由于因RSV感染而導致的住院或死亡，不僅造成了對生命的威脅，對醫療系統的治療開支也是很大負擔，因此，一款能夠預防RSV病毒的疫苗，變得尤為重要和緊迫。RSV疫苗開發在過去十年中取得了重大進展，有望成為繼新冠疫苗之后，全球主要疫苗企業的下一個大目標。

根據預測，假設其中一些疫苗和抗體的商業化和推出到2024年 ，RSV 疫苗和抗體市場預計將在2024-2028年期間以38.90%的復合年增長率增長。預計2024年全球 RSV疫苗和抗體市場規模將達到25.6億美元，到2028年將增至95.3億美元。接近百億級美元的市場空間，將為疫苗企業帶來巨大的研發動力和可觀的業績增長空間。

競爭格局

目前，全球正在研制多種針對不同免疫對象的候選疫苗，包括減毒活疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗和納米顆粒疫苗等，其中亞單位疫苗和納米顆粒疫苗適用于孕婦和老人，減毒活疫苗、載體疫苗和部分亞單位疫苗有望用于嬰幼兒突破方向。

近年來，隨著RSV分子生物學研究的深入和新型疫苗設計策略的應用，RSV疫苗研究進展迅速。2019年9月4日，強生旗下的楊森（Janssen）公司宣布，美國FDA授予其在研RSV疫苗突破性療法認定，基于其臨床數據“與臨床可用護理標準相比，該疫苗顯示出實質性改善”，該突破性療法認定代表著在預防RSV感染方面的一個重要突破。Janssen公司采用新病毒載體平臺的獨特特性，將表達RSV病毒融合蛋白的獨特特性，將表達RSV病毒融合蛋白的轉基因包裝在腺病毒載體中。

GSK 在 RSV 疫苗領域的布局是比較早且進展較快的，也均是基于融合前構象的F蛋白：

·針對孕婦開發了不加佐劑的RSVPreF3疫苗；

·針對嬰幼兒開發了基于腺病毒載體的 RSV 疫苗，主要想誘導Th1偏向性反應；

·針對老年人則選擇了其已經在重組帶狀皰疹疫苗開發中在老年人群體已廣泛使用的AS01b佐劑+PreF蛋白。

Pfizer 的 RSV 疫苗是一個雙價的重組蛋白疫苗，包含了融合前構象的 RSV-A 和 RSV-B 型 Pre-F 蛋白各 60μg。Pfizer 也是目前唯一一家同時在進行孕婦和60歲以上老年人兩個 RSV III 期臨床的廠商。

Moderna在今年也宣布了mRNA-1345在60歲及以上老年人群中的關鍵3期臨床研究，mRNA-1345使用了與莫德納COVID-19mRNA疫苗相同的脂質納米粒(LNP)，并含有優化的蛋白質和密碼子序列。此前，美國FDA已授予 mRNA-1345用于60歲及以上老年人群的快速通道資格(FTD)。

RSV疫苗研發企業處于三期臨床情況

2022年，這些疫苗的中期數據和臨床發布值得觀察。

在預防藥物方面，賽諾菲和阿斯利康合作開發處于臨床III期的單抗nirsevimab，旨在預防RSV引起的下呼吸道感染，可將因為RSV感染需要治療的下呼吸道感染風險降低79.5%，在2b期和3期試驗中已顯示出對早產兒和足月嬰兒的保護力。該藥物已被美國FDA授予突破性療法資格認定。

國產RSV產品方面，目前還尚未有公司在進行RSV疫苗的臨床III期階段研究，在研企業也是屈指可數。處于臨床階段的僅有愛科百發、艾棣維欣。其中，愛科百發的齊瑞索韋并非疫苗，而是一款RSV融合蛋白抑制劑。今年4月愛科百發公布，齊瑞索韋在治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染的住院嬰幼兒中的臨床三期試驗達到主要終點，計劃在2022年年中在國內提交上市申請。艾棣維欣的ADV110則是RSV蛋白亞單位候選疫苗，目前處于II期臨床階段。未來，這兩款產品若能順利獲批，或許能帶來一定的想象空間。

總結

基于RSV疫苗的稀缺性和巨大的市場潛力，國際巨頭已紛紛布局，并在近些年加大研發力度以及加速臨床試驗進程，取得了很大階段性成果，而最先取得疫苗的獲批上市能夠最大化享受先發優勢的紅利。

對于國內疫苗企業來說，與其在已有大疫苗品種領域內卷競爭，不如向RSV疫苗這一還未被開發的田地默默耕耘，另辟蹊徑，不失為一種良好的策略。