《健識藥師談》欄目第468期

患有非生殖系統(tǒng)癌癥的患者，如膀胱癌和肝癌等等，在發(fā)病率、進(jìn)展、對治療的反應(yīng)和生存結(jié)果方面存在著顯著差異，具體取決于患者的性別。在幾乎所有情況下，男性患者的預(yù)后和結(jié)果都更差。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)癌癥病例中男性為1006萬例，女性為923萬例；2020年全球癌癥死亡病例中男性為553萬例，女性為443萬例。這些差異用吸煙、職業(yè)暴露等已知的風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋，再考慮到女性比男性平均壽命長數(shù)年，因此，男女在癌癥的發(fā)病和預(yù)后方面的實(shí)際差異更大。而這種現(xiàn)象及其背后的原因幾十年來一直困擾著科學(xué)界。

CD8+ T 細(xì)胞具有消除惡性細(xì)胞的巨大潛力，它們通過識別不同的抗原來殺傷腫瘤細(xì)胞，然而，在持續(xù)的抗原刺激下，CD8+ T 細(xì)胞通常會在腫瘤微環(huán)境中喪失功能，即 T 細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）。重要的是，耗盡的 CD8+ T 細(xì)胞在表型上是異質(zhì)的，具有不同程度的功能缺陷。

腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞耗竭可能受到多種因素的影響，例如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、抑制性細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)受體和配體、代謝等等，但性激素對腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞的影響目前還知之甚少。

2022年4月14日，俄亥俄州立大學(xué) Li Zihai 和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Li Xue 等人在 Science Immunology 期刊發(fā)表了題為：Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer 的研究論文。

該研究調(diào)查了男性和女性在非生殖系統(tǒng)起源的癌癥之間的腫瘤免疫反應(yīng)差異，發(fā)現(xiàn)并揭示了雄激素促進(jìn) CD8+ T細(xì)胞耗竭，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞更快生長。阻斷雄激素-雄激素受體信號軸，能夠重塑腫瘤微環(huán)境，有利于效應(yīng) T 細(xì)胞分化并增強(qiáng) PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

這項(xiàng)具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)，突出了雄激素介導(dǎo)的 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙在癌癥中的促進(jìn)作用，提示了性別差異在健康和疾病中的作用，為癌癥免疫治療提供了新的方向。

該研究的通訊作者、俄亥俄州立大學(xué) Li Zihai 教授表示，總的來說，這些發(fā)現(xiàn)突出了雄激素介導(dǎo)的癌癥中 CD8+ T 細(xì)胞功能障礙的促進(jìn)作用，對解決癌癥治療中的性別差異具有重要意義。

Li Zihai（左），Li Xue（右）

雄激素（Androgen）是雄性體內(nèi)含量較高的性激素。這項(xiàng)研究表明，來自雄性受試者（包括人類和小鼠）癌癥的 CD8+ T 細(xì)胞更有可能具有抗腫瘤免疫功能減弱的特征，也就是所謂的 T 細(xì)胞耗竭（T Cell Exhaustion）。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了小鼠模型實(shí)驗(yàn)，分別是野生型的雌性（XX染色體）和雄性（XY染色體），以及性別反轉(zhuǎn)的雌性（XY染色體，敲除Sry基因）和雄性（XX染色體，敲入Sry基因）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不管是野生型雄性還是性別反轉(zhuǎn)后的雄性，腫瘤生長都更快。這表明 T 細(xì)胞耗竭的性別差異是由雄激素介導(dǎo)的，而不是由性染色體介導(dǎo)的。

注：Sry基因是位于Y染色體上的性別決定基因，敲除Sry基因的雄性（XY染色體）會性別反轉(zhuǎn)為雌性（發(fā)育出雌性生殖系統(tǒng)），而敲入Sry基因的雌性（XX染色體）會性別反轉(zhuǎn)為雄性（發(fā)育出雄性生殖系統(tǒng)）。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了背后的機(jī)制，具體來說，雄激素受體（AR）直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 Tcf7（由TCF1基因編碼），Tcf7 是調(diào)控 CD8+ T 細(xì)胞活性和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。因此，雄激素信號通過調(diào)控 Tcf7 介導(dǎo) CD8+ T 細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致腫瘤生長更快和結(jié)果惡化，從而導(dǎo)致癌癥免疫反應(yīng)中的性別差異。

研究團(tuán)隊(duì)還證明了，使用雄激素受體抑制劑或雄激素剝奪療法（ADT），都能夠顯著增強(qiáng) PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

總的來說，該研究首次證明雄激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)直接調(diào)控 Tcf7 并誘導(dǎo) CD8+ T細(xì)胞耗竭，而且，僅在 CD8+ T細(xì)胞中阻斷雄激素受體，就可以讓雄性小鼠與雌性小鼠一樣抵御癌癥，還能增強(qiáng) PD-1 抑制劑療效。鑒于 CD8+ T 細(xì)胞在癌癥免疫治療中的核心作用，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一定程度上揭開了男性在癌癥發(fā)病率和死亡率方向的差異的原因，為癌癥免疫治療開辟了新的方向。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq2630