“2015年1月，在關于人類生殖細胞系基因編輯的會議上，我聽到了一句令人印象深刻的話語：‘終有一天，我們會認為，不對生殖細胞系進行基因編輯來緩解人類的痛苦，才是不道德的。’這個評論徹底扭轉了當時談話的方向。現在，當我再遇到那些家有遺傳病患兒的父母時，我總會想到這句話。”

摘自：《破天機：基因編輯的驚人力量》——〔美〕詹尼佛·杜德娜、〔美〕塞繆爾·斯坦伯格

基因編輯為遺傳疾病帶來新曙光，2020諾貝爾化學獎花落CRISPR/Cas技術

基因編輯技術發展流程

任何醫學上的偉大發明都應該是為了造福人類減少痛苦，基因編輯也不例外。它的出現和發展為人類治療某些基因水平的遺傳疾病帶來了新曙光。

基因編輯在技術應用發明上可以分為三代。第一代是ZFN（Zinc-finger nuclease，鋅指核酸酶）技術。該技術于1996年出現，一開始就被基因治療領導公司Sangamo公司壟斷。Sangamo已經研究ZFN基因編輯技術20余年，并且是該技術的主要專利持有者。

該技術發展較為成熟，具有很高的特異性，效率高于被動同源重組。但ZNF技術設計依賴上下游序列，脫靶率高，易導致細胞死亡或者額外突變。

TALEN（Transcription Activator-Like Effector Nuclease，轉錄激活因子樣效應物核酸酶）技術是第二代基因編輯技術。TALEN技術于2011年出現，在2012年被Science列入了年度十大科技突破。

TALEN技術與ZFN技術相比設計更為簡單，特異性更高，且價格更低廉。但是裝配TALEN編碼質粒卻是一個冗長的、高強度工作的過程。

2013年，第三代CRISPR/Cas技術的出現才是真正將基因編輯拉入了大眾的視野，CRISPR/Cas技術所具有的精準、廉價、易于使用等優點讓整個行業快速火熱的發展。

2018年，“基因編輯嬰兒”事件引發大眾輿論，違反醫學倫理，普通人也迅速從該事件中了解到基因編輯這一專業名詞和其所擁有的巨大能力。

2020年，美國科學家Jennifer Doudna和法國科學家Emmanuelle Charpentier獲得諾貝爾化學獎，以表彰她們在基因組編輯方法研究領域做出的貢獻。這種基因編輯方法便是第三代基因編輯技術CRISPR/Cas技術。

圖源 諾貝爾獎委員會官網

技術、資本、前景——Intellia迅速發展的三駕馬車

說起諾獎得主Doudna，她不僅是一位出色的基因編輯領域科學工作者，也是一位將科研技術靈活應用到實際需求中的企業創辦者。她曾聯合創辦了CRISPR/Cas9基因組編輯開發先驅Intellia Therapeutics公司（以下簡稱Intellia）。

Intellia是一家通過使用基因組編輯平臺來開發治療基因相關疾病的療法以改變患者的生活的基因編輯公司。該公司致力于將基于CRISPR / Cas9技術的研發藥物快速轉化推向臨床，為各種癌癥和自身免疫性疾病開發新穎的工程細胞療法。

該公司成立于2014年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，于2016年2月3日登陸納斯達克，2016年5月6日IPO上市，股票代碼：NTLA，公司市值：7.56億美元。

2014年成立，2016年上市，Intellia在短短兩年間能夠擁有如此迅速的發展，可以歸結為三個原因：具有世界領先的基因編輯領域科學者、基因編輯所具有的科創領域投資前景、基因編輯的臨床應用及Intellia擁有眾多大型藥企項目合作者。

下面我們將從這三個方面來全方位不同角度的認識Intellia、認識CRISPR/Cas9基因編輯技術。

基因編輯三巨頭各開基因編輯公司，Intellia兩年內IPO

對基因編輯領域有所好奇的朋友一定對“基因編輯三巨頭”都有所耳聞。他們分別是華裔生物學家張鋒、法國科學家Emmanuelle Charpentier、美國科學家Jennifer Doudna。張鋒和Jennifer Doudna利用CRISPR/ Cas專利技術率先創辦了Editas，Emmanuelle Charpentier則創辦了CRISPR Therapeutics。

后因專利糾紛Doudna離開Editas參與創辦Intellia，Intellia在創立后兩年內完成上市。

而提到Intellia人們便會想到諾獎得主Doudna，Doudna現為美國加州大學伯克利分校教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員。她曾在科羅拉多大學博爾德分校在切赫實驗室擔任博士后，師從1989年諾貝爾化學獎得主托馬斯·羅伯特·切赫。

Jennifer Doudna 圖源諾貝爾獎委員會官網

Doudna曾先后獲得過2015年生命科學突破獎 、2016年度世界杰出女科學家獎、2020年諾貝爾化學獎等重大獎項。但其實Intellia除了Doudna，還有其他一眾在醫藥領域具有領導性的聯合創辦者。

創始人兼顧問Andy May，擁有牛津大學化學學士學位和分子生物物理學博士學位，并且是斯坦福大學的Wellcome Trust國際博士后研究員。在參與創辦Intellia之前，Andy是Caribou Biosciences的首席科學官，負責CRISPR / Cas9技術平臺的開發。他還曾領導過Fluidigm公司的開發團隊，率先在單細胞基因組學、高通量測序和結構蛋白質組學等方面做出了貢獻。

總裁兼首席執行官John Leonard，約翰霍普金斯大學醫學院醫學博士。John在從事藥品研發工作30年后，于2013年從AbbVie的首席科學官兼研究與開發高級副總裁的職位上退休，后加入了Intellia團隊，指導研發工作。

John曾在Abbott Laboratories擔任藥品研發全球負責人，監督了許多新型療法的開發。John團隊曾兩次獲得“醫藥界的諾貝爾獎” ——Prix Galien獎，表彰其在藥物研究方面的卓越成就。目前，John除了在Intellia的董事會任職外，他還是IQVIA和IFM Therapeutics的董事會成員。

除此之外，霍華德休斯醫學研究所西蒙斯教授學者、紐約洛克菲勒大學細菌學副教授Luciano Marraffini；Atlas Venture的風險合伙人和Omega Funds的管理合伙人、加利福尼亞再生醫學研究所（CIRM）和默克塞羅諾（MerkSerono KGaA）獨立顧問委員會成員Nessan Bermingham等均參與過創辦Intellia公司。

獲全球最大生物醫療領域投資公司OrbiMed融資，“女版巴菲特”持續加倉

基因領域世界前沿的科學者加上擁有醫藥行業豐富從業經驗的管理者，雙重優勢的發展下自然吸引了各大投資者的目光。

2014年11月18日，Intellia獲得1500萬美元的A輪投資，該輪融資由Atlas Venture和諾華領投。

領投者Atlas Venture 成立于1980年，是一家從事早期投資的風險投資機構，主要投資于生命科學和技術創新等領域。在美國、歐洲和亞洲的高科技和生命科學領域有著廣泛的投資。自1980年組建以來，其合伙人在超過15個不同國家參與打造了超過300家公司。目前，Atlas公司已募完8支基金，通過波士頓、倫敦、慕尼黑和巴黎等地的辦事處管理超過25億美。

另一領投者則是世界三大藥企之一的諾華，業務遍及全球150多個國家和地區，擁有138000名員工。諾華集團擁有多元化的業務組合，涵蓋創新專利藥、眼科保健、非專利藥、消費者保健和疫苗及診斷等多個領域，并在所有領域處于世界領先位置。

不到一年，即2015年9月1日，Intellia又獲得了7000萬美元的B輪融資，該輪融資由OrbiMed HealthCare Fund Management領投。Fidelity Management and Research Company 、Janus Capital Group及其他企業和機構跟投。創始投資者Atlas Venture和諾華也參與了此次融資。

領投者OrbiMed創立于1989年，是全球最大的專注于生物醫療領域的投資公司。該公司投資項目涵蓋生物制藥、生命科技、醫療器械、醫療服務及診斷等領域，投資階段覆蓋初創期、成長期、成熟期及上市后。其管理凈資產總額約130億美元。

去年至今，在全球各行業均不同程度受到新冠疫情影響情況下。Intellia卻被素有“女版巴菲特”之稱的基金經理Catherine Wood持續加倉。Wood表示，基因組股票將在未來五年成為她的投資組合收益主要來源。

她接受Bloomberg News采訪時說，“她和她的團隊相信，下一代FANG（Facebook、Amazon、Netflix、Alphabet/Google ）將來源于基因組領域，這是因為DNA測序，人工智能和基因療法的融合將治愈疾病。”

Wood旗下的代表產品有ARKK，在2020年暴漲170%，凈值從50美元暴漲至最新的134.81美元。ARKK是方舟金管理規模最大的產品， 總資產規模在暴漲超172億美元，為全球最大的主動管理ETF之一。

與諾華、再生元等藥企均有合作，知識與技術碰撞催生更多產品

在資本的加持下，Intellia的基因項目也開展得如火如荼：

>>>>與諾華簽訂協議，FDA接受IND申請

成立當年，Intellia就憑借其擁有的基因編輯平臺吸引了諾華的關注。在2014年12月，與諾華簽訂了戰略合作和許可協議，致力于利用CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）技術和HSC（造血干細胞）技術加快基于CRISPR/Cas9的新型離體療法的開發。

2020年3月，美國食品和藥物管理局接受了諾華針對鐮狀細胞病治療提出的IND申請。該治療候選物基于HSC的基因組編輯，使用通過Intellia與諾華進行的細胞療法研究合作確定的CRISPR/Cas9 RNA指南。Intellia也因此有資格獲得其他基于此項目的特許權使用費。

>>>>互惠互利，與再生元共合作項目已進入臨床1期階段

成立一年半后，即2016年4月，Intellia與再生元簽訂了許可和合作協議。根據該協議，兩家公司基于CRISPR/Cas技術，主要致力于開發和商業化肝臟基因組編輯相關治療產品，以及在開發過程中同時對CRISPR/Cas技術進行改進，以增強公司基因組編輯平臺的功能。

2020年6月再生元和Intellia擴大了合作范圍，并將合作期從2022年延長至2024年4月。此次合作擴展，再生元共支付了1億美元，包括7000萬美元的前期現金付款和3000萬美元的股權投資。

作為更新的2020年協議的一部分，Intellia和再生元將通過共同擁有的針對性轉基因插入功能，來共同開發A型血友病和B型血友病的潛在療法。

根據2016年原始協議的條款，再生元擁有針對該疾病治療的靶基因專有權多達10個，這些靶基因主要針對肝臟中的基因編輯。2020年6月，再生元又開發了另外五個體內肝臟靶標，將其靶標上限提高到15個。

Intellia也獲得由再生元開發的體內靶標的特許權使用費，并按比例分享共同開發的產品產生的任何利潤。再生元也獲得了某些Intellia知識產權的免版稅特許權使用費，以獨立開發和商業化相關的離體CRISPR/Cas9產品。

在互利互惠合作下，由Intellia和再生元共同開發的首個體內候選藥物NTLA-2001在2020年11月進入臨床1期研究。該藥物用于治療甲狀腺素轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。

圖源Intellia官網

>>>>獲OSR合作相關知識產權獨家許可

2017年6月，Intellia與Ospedale San Raffaele（OSR）簽訂了一項為期三年的研究合作，共同開發基于T細胞的癌癥療法。這項合作開發了Intellia首個離體開發候選藥物，所用技術是一種針對Wilms腫瘤蛋白（WT1）的急性髓細胞白血病的T細胞療法。2019年12月，Intellia獲取到合作中開發的OSR知識產權的獨家許可，包括針對WT1特異性T細胞受體的專利申請。

>>>>國外企業因疫情持續低迷，Intellia卻連續兩月達成合作協議

2020年6月，Intellia和Teneobio宣布了一項研究合作和許可協議，將Teneobio的重鏈抗體用于Intellia的下一代工程細胞療法。此外，Teneobio將利用其專有平臺研發針對靶標的新型重鏈抗體，用于為各種威脅生命的疾病提供工程細胞療法。Intellia獲取到該項合作的獨家許可，以用于開發和商業化新型抗體。

僅僅一個月后，即2020年7月，Intellia又與另一家公司GEMoaB達成合作協議，進行聯合研究。將GEMoaB的專有RevCAR技術平臺與Intellia的專有基因組編輯技術相結合，以開發用于難以治療的癌癥和炎癥的同種異體細胞免疫療法。兩家公司將專注于針對選定目標的免疫療法。此次合作，Intellia將領導研究，并負責臨床開發和商業化。

至今 ，Intellia通過與其他企業進行技術和資金的交流，加快其項目的科研進度和商業化進度。Intellia通過應用和優化其CRISPR/Cas9基因組編輯平臺，并用此平臺進行體內基因編輯藥物和離體基因編輯藥物的研發。

在體內基因編輯藥物研發項目方面，Intellia基于系統脂質納米顆粒（LNP）的遞送系統解鎖遺傳疾病的治療方法，可以選擇性地敲除致病基因，并通過有針對性的插入來恢復必要的遺傳功能。

在離體基因編輯細胞藥物研發方面，Intellia專注于工程T細胞療法，為它們提供特定的增強屬性，使它們能夠更有效地治療腫瘤和免疫疾病。Intellia旨在通過更精確，有效和持久的工程細胞療法來提高治療的安全性和功效性。

Intellia產品線 圖源Intellia官網

基因賽道火熱，各路大神加持

如今，基因賽道火熱，各路的大神都持續加碼。前有基因三巨頭帶頭分別創辦了不止一家基因公司：

后有世界級藥企拜耳大手筆投資20億元，收購AskBio生物制藥發展基因編輯領域項目。在全球經濟受疫情影響持續低迷下，華爾街“女版巴菲特”Catherine Wood更是持續加倉基因公司股票：

2021年，將Wood旗下管理機構持股情況合并來看，他們至少擁有Compugen、Organovo Holdings、Intellia 這三家基因相關公司25%以上的股份。此外，他們還總共持有另外10家基因公司的20%以上的股份。

此外，許多發展成熟的大公司（如輝瑞、諾華、賽諾菲、藥明等）都與基因編輯公司有合作在研項目或者是自己有基因編輯在研項目。基因編輯之所以擁有如此大的魅力，來源于它那如上帝手中的手術刀一般的強大功能，為原本絕望的遺傳病患者、罕見病患者帶去了新曙光。

希望我們能夠在倫理的框架內去無限開發基因更多強大的功能，迎來下一個基因革命浪潮！