來源：金杜研究院

作者： 張運帷 / 黃中斌

前言

近日新修訂的《醫療器械監督管理條例》(“2021年版條例”)引發了業界的廣泛關注，其中第53條更是被廣泛解讀為國家已經從官方層面正式認可LDT模式。筆者擬對該第53條及國家有關LDT業務的監管思路做一個梳理。

1. 什么是LDT

LDT，即laboratory developed test，一般是指區別于已經獲得注冊、可用于大規模商業化流通的體外診斷試劑(in vitro diagnostic，“IVD”)，僅在實驗室內部研發、驗證和使用的體外診斷項目[1]。中國業內提及LDT時還可能指代相關的檢測服務、或相關服務中涉及的體外診斷試劑[2]。

實踐中，考慮到臨床成本、臨床需求等多方面的原因，相關企業可能不會將LDT服務過程中使用到的體外診斷試劑向藥監部門進行注冊或備案。一種常見的商業LDT業務模式是：由集團內一家研發企業負責試劑、軟件研發和數據分析，一家有資質的醫學檢驗實驗室獨立進行樣本檢測(部分業內人士會將前者稱為“Dry Lab”，后者稱為“Wet Lab”)。研發企業會研發出取樣盒、提取試劑盒、檢測試劑盒、軟件等，其中，其可能將LDT中使用到的取樣盒、提取試劑盒等屬于一類醫療器械、較容易取得備案的產品先完成醫療器械的備案，將該等產品在市面上流通銷售。待消費者(從零售渠道或醫院)購入并使用取樣盒取樣寄回樣本后，由醫學檢驗實驗室完成整個檢測過程——檢測過程中使用到的檢測試劑和軟件(可能屬于第二類或第三類醫療器械)很多情況下均未取得醫療器械上市許可。

2. 當前監管實踐：規定嚴格，執行靈活

如上文所述，LDT模式下涉及的試劑、軟件很可能屬于醫療器械。根據中國對醫療器械一貫的監管要求[3]，醫療器械均需要經過國家藥監部門注冊或備案后方可使用，未經備案或注冊的醫療器械理論上不得被銷售、也不得被醫療機構使用——即使已經失效的2000年版的《醫療器械監督管理條例》允許醫療機構根據本單位的臨床需要研制醫療器械，并在執業醫師指導下在本單位使用，但其前提也是該等醫療器械經過相關藥監部門的批準[4]。因此，從醫療器械監管的角度，相關企業集團內部LDT試劑研發企業向醫學檢驗實驗室銷售未經備案或注冊的醫療器械、醫學檢驗實驗室使用未經備案或注冊的醫療器械提供服務，嚴格意義上都違反了醫療器械監管的相關要求。

然而，實踐中，監管部門也認識到了LDT這一新生事物急迫的臨床需求，曾經在不同場合表達過對LDT的關注和期許。如在2020年和2021年國家藥監局和國家衛健委都曾公開答復政協/人大委員會或代表的建議，表示將推動在《醫療器械監督管理條例》加入LDT的相關條款[5]。在地方層面，上海在《健康上海行動(2019-2030年)》提出“建立完善實驗室自建檢測方法(LDT)的管理要求和技術規范，實施LDT試點……”；深圳在《深圳國際生物谷總體發展規劃(2013—2020年)》提出“研究借鑒‘實驗室自主開發檢測方法’(LDTs)等先進國家或地區的監管模式……”。

在這一持續觀察、相對寬松的監管態度下，業內已經有不少LDT業務公司迎來較大的發展乃至已經或即將登陸資本市場。然而，根據我們的服務經驗，LDT曖昧模糊的合法性問題一直是相關企業繼續邁大發展步伐的一層桎梏。

3. 第53條意味著什么？

2021年版條例第53條規定，對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫療機構根據本單位的臨床需要，可以自行研制，在執業醫師指導下在本單位內使用。具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門會同國務院衛生主管部門制定。“自行研制”且“在本單位內”使用的體外診斷試劑與上文所討論的LDT試劑內涵相近，因此該條被廣泛解讀為對LDT模式的認可。針對這一規定，我們認為可能需要關注的問題包括：

(1) 何為“國內尚無同品種產品上市”：按照字面的理解，該限定可能是指一旦中國市場已經有針對某一預期用途的產品獲得藥監局備案或注冊，則相關企業不能再針對這一預期用途推出相關的LDT產品。我們理解這一限制旨在保證企業繼續開發和注冊IVD產品的積極性，并且確保已經獲得藥監局上市許可的IVD產品的企業的利益。若無該等限制，可能會出現業內企業對標已有的IVD產品上馬本公司的LDT項目，影響IVD企業利益的情形，并可能在一定程度上架空現有醫療器械注冊監管體制(即企業將沒有動力花費時間和金錢推動產品的注冊)。

基于這一理解，假設某公司已經就檢測人糞樣本中的某基因突變用于篩查某疾病的試劑盒獲得了上市許可，則其他公司就無法通過LDT模式對外提供同類檢測服務。然而，該限制僅考慮了上市品種的有無，但是未提及已經上市品種的供應量或者其性能的問題——如果目前已經有特定的上市品種，但是其供應量很小無法滿足需求，或者其性能(如準確度)無法滿足需求，是否屬于此處“尚無同品種產品上市”，這些問題都有待進一步澄清。

(2) 如何理解“醫療機構自行研制在本單位內使用”：該條尚未澄清是否對醫療機構的類型有限制——小型的醫療機構如診所、門診部可能較少自行研制LDT試劑，實踐中，除了醫院以外，常見的開展LDT業務的醫療機構主要包括醫學檢驗實驗室(商業機構多利用這一類型的醫療機構開展LDT業務)。如第1部分所述，不少公司采用研發主體和醫療機構分離的組織架構，這就導致相關的LDT試劑系研發主體而非醫療機構研制，這與“在本單位內”使用的要求似有出入。此外，醫療機構從集團內研發主體采購獲取LDT試劑，似乎既不符合“自行研制”和“本單位內使用”的要求，也違反了禁止使用未注冊醫療器械的要求。

實踐中，可能考慮到上述未注冊試劑的研發、銷售行為發生在集團內部，我們尚未觀察到監管部門對此進行重點查處。該第53條將對這一業務形態帶來怎樣的影響有待后續觀察。

(3) 如何體現“執業醫師指導”：實踐中最常見的“執業醫師指導”即由執業醫師進行問診并處方。目前相當多的LDT企業與醫院合作，由醫院(而非LDT企業的醫學檢驗實驗室)的執業醫師向患者處方一項檢測，具體的檢測由LDT企業的醫學檢驗實驗室開展，并且向醫院/患者反饋檢測結果。尚不清楚該第53條所指的“執業醫師”是否僅限進行檢測的醫療機構內的執業醫師。如是，考慮到現在大多數開展LDT服務的醫學檢驗實驗室所配備的執業醫師數量不多(根據其設置標準，1名副高以上臨床類別執業醫師即可)，該規定可能對現有的LDT企業提出人員配備上的挑戰。

(4) 什么是“符合條件的醫療機構”：第53條未闡明何為此處的“符合條件”。參考同樣用于醫藥產品的臨時使用、在一定程度上有相似之處的海南臨床急需進口藥品/醫療器械的相關制度(如要求申請的醫療機構具有三甲條件、具有相應的科室、通過衛生部門的資質評估等)，國家可能會對可以開展LDT服務的醫療機構規定相應的準入條件。參考目前LDT企業的監管實踐，國家很可能會要求相關醫療機構持有特殊類別的醫療機構執業許可(如須為醫學檢驗實驗室或綜合醫院)，并通過臨檢中心組織的室間質評。

4. 第53條對業界可能的影響

(1) 強調IVD業務模式的主流地位：有部分業內人士對于該條對伴隨診斷試劑的開發所可能造成的影響進行了較為熱烈的討論。伴隨診斷試劑可以理解為一種與藥品配套使用的，在用藥之前對患者進行測試以確定患者對藥物的響應(如療效如何、是否存在不良反應等)從而指導用藥方案的試劑。因為伴隨診斷試劑的臨床試驗需要就臨床檢測準確性和伴隨診斷用途完成雙重驗證，其注冊流程較長，我們了解到有公司希望通過LDT模式規避注冊流程來提供伴隨診斷檢測服務。有部分公眾號認為該第53條只是對LDT業務的極大松綁、尤其能夠就通過LDT模式為靶向治療藥物提供伴隨診斷服務帶來利好，我們對該觀點持保留態度。

考慮到2021年版條例生效后LDT僅能在無同品種上市產品的前提下才能開展，國家實質上在強調醫療器械注冊后方能上市這一監管體制依然處于主流，LDT業務只是對注冊流程趕不上臨床需求這一無奈實際的一項有限補充。此外，《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》(2020年版)[6]中提到靶向藥物須遵循靶點檢測后方可使用，而所使用的檢測方法(特別是經過伴隨診斷驗證的方法)應當經過國家藥監局批準。據此，我們理解國家對伴隨診斷檢測的要求是“應當經過國家藥監局”批準——落實到試劑上，應當是要求伴隨診斷試劑獲得藥監局上市許可。據此，用LDT模式提供伴隨診斷服務可能不符合這一指導原則的要求。

(2) 可能推動LDT企業現有LDT試劑的注冊流程：此前，LDT企業以其開展的是LDT業務為由不對相關產品進行注冊，監管部門也往往對此持默許的態度。新規實施后，這一解釋恐將難以獲得監管部門認可。相關的LDT企業可能需要先行評估當前已經上市產品與企業自行研發的LDT產品是否屬于“同品種”產品，對LDT產品做戰略性布局，并考慮是否需要增強企業自身的注冊能力、加快推進相關產品的注冊流程，以避免第三方的“同品種”產品上市后，將來相關LDT產品被叫停。

(3) 可能利好部分LDT企業：針對走在臨床需求前沿，相關產品確無同品種上市產品的LDT企業，其可能將迎來一段發展紅利期。盡管實踐中，各地監管部門可能通過在室間質評或PCR實驗室驗收證書上加注具體檢驗項目的方式，間接對企業LDT業務的合法性進行背書，但目前依然有相當多的企業在沖擊資本市場時，苦于LDT曖昧的業務合規性問題，在上市過程中躊躇徘徊。新規實施后，LDT企業可能有望說服監管部門基于該規定對其LDT業務模式予以認可。但值得注意的是，如果相關企業還涉及NGS相關業務，甚至有引入外資的計劃，則還應當關注國家針對NGS、基因檢測、外資準入以及人類遺傳和數據安全監管方面的規定。

結語

2021年版條例第53條誠然給LDT業務模式帶來一定程度上的合法性依據，但是這一規定未必是所有LDT企業的福音——具有較強研發和注冊能力，專注未滿足臨床需求的LDT企業，可能將在長期曖昧后修得正果；而研發和注冊能力薄弱的企業，其受青睞程度則可能下降。無論是投資人、企業還是資本市場相關機構，可能都將對企業LDT產品品種布局的戰略性產生更高的關注度，而既仰望星空搞創新，也腳踏實地搞注冊的公司，可能將受到新一輪的熱捧。

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腳注：

[1] 參見2020年9月2日發布的國家藥監局《對十三屆全國人大三次會議第8110號建議的答復》。

[2] 體外診斷試劑可能按照藥品監管、也可能按照醫療器械監管。本文以按照醫療器械監管的體外診斷試劑為例進行討論。

[3] 具體可參見歷年修訂的《醫療器械監督管理條例》。

[4]《醫療器械監督管理條例》2000年版第10條。

[5] 參見2020年9月2日發布的國家藥監局《對十三屆全國人大三次會議第8110號建議的答復》以及2020年9月14日發布的國家衛健委《關于政協十三屆全國委員會第三次會議第3437號(醫療體育類512號)提案答復的函》。

[6] 2020年12月29日生效。