2020年4月ASCO年會提前揭盲的ADAURA研究成為該年影響最大的研究之一，而后歷經《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表[1]、寫入NCCN指南[2]、FDA獲批適應癥，直至近日NMPA正式批準，最終確立早期肺癌術后輔助靶向治療的地位，真可謂是一段傳奇。

然而，一種新的治療模式的出現必然伴隨著爭議和困擾，特別是ADJUVANT研究獲得陰性OS結果之后，學術爭議愈演愈烈。同時，奧希替尼新適應癥的獲批也并非EGFR-TKI輔助治療蓋棺定論的終點，而是在臨床實踐中探索早期肺癌治愈模式一個全新的起點。筆者現就大家關心的熱點問題提出自己的見解。

問題一：輔助治療的主要終點選擇DFS還是OS?

毋庸置疑，總生存期（OS）是反映患者生存獲益的金標準，因為它定義明確、客觀穩健、易于測量、易于解釋且測量無偏倚。然而，其缺點在于試驗耗時長且需較大樣本量，易受交叉和后續治療影響，并且非癌癥死亡的風險會隨著時間的增加而增加。

在臨床試驗的早期階段使用合理預測臨床獲益的替代終點，將加快治療評估，并可能降低藥物開發的成本。已有研究證實，在涉及非小細胞肺癌（NSCLC）的輔助化療研究中，無疾病生存期（DFS）是OS的有效替代終點[3]，但輔助靶向治療是否可以將DFS作為OS的有效替代終點，目前尚無相關研究。

來源：WCLC 2020（參考文獻3）

對于晚期肺癌，治療的目標是通過減少與癌癥相關的癥狀，從而提高生存率和/或生活質量；而對于早期肺癌，治療目標則變為提高長期生存率，因此使用OS作為輔助治療的評判標準似乎最為合適不過。究竟DFS是否可以替代OS作為輔助靶向治療的替代終點，我們可以從以下三方面進行分析：

一、 后線治療受多種因素的影響，差異很大

以一個形象的例子來形容，OS和DFS之間的關系有點類似于查詢地點1到地點2的用時，最初我們查的時間是在目前路況下的整體用時，也就是OS；但是行駛的過程中路況在不斷發生變化，用最初的OS來確定實際的OS是不合理的。如SELECT研究中，厄洛替尼治療進展后再挑戰的患者中部分有效、部分無效，這種后線治療的差異必然會對OS造成影響。

對這個問題感興趣的朋友推薦閱讀這篇文章：存在后線交叉治療(cross over)時的總生存OS獲益分析

二、腫瘤與其他疾病的發展歷程和生物特性差異

最近幾年，可手術切除的早、中期肺癌的檢出率不斷提高。然而，根治性切除術的治愈率僅為50％。未治愈的NSCLC高度活躍，術后易發生復發和/或轉移。術后輔助治療即旨在根除或減少殘留的微小病變，從而降低復發風險。

對于監管機構來說，更認可OS作為術后輔助治療的主要終點；但目前DFS作為OS的早期替代終點受到越來越多臨床醫生的認可，究其原因可能與下述兩點有關：

其一，假如足夠長的DFS使得更多肺癌患者生存期超過5年、獲得治愈，我們是否還會糾結OS結果？

其二，獲得成熟的OS結果需要等8~10年的時間，在這些年中有多少患者可能因錯失一種治療選擇而遺憾呢？

盡管如此，需要指出的是，DFS通常指的是從隨機分組開始到出現腫瘤復發或由任何原因引起死亡之間的時間，在測量上可能存在較大的誤差，即腫瘤“復發“的準確判斷會受到隨訪間隔、是否病理學診斷等多種因素的影響。因此，臨床醫生在解讀DFS結果時需要將這種局限性考慮在內。

三、ADJUVANT研究中輔助靶向與輔助化療的頭對頭比較中DFS獲益并沒有轉化為OS獲益[4]，這一陰性結果是否會復制到三代TKI藥物的身上目前尚無定論。

兩項研究雖然都是輔助靶向治療，但研究設計及解決的臨床問題并不相同，研究設計如下圖所示。ADJUVANT研究主要探討輔助靶向治療是否可以替代輔助化療作為標準的治療手段，而ADAURA研究探討的則是在標準輔助治療后加入靶向治療是否可以進一步延長患者的生存。因此，在兩項研究結果之間進行比較需要謹慎。

ADJUVANT研究設計

ADAURA研究設計

筆者對于最終得出不同結果的原因有以下猜測：

其一，延長用藥時間可能與較好的預后相關。

在ADJUVANT研究中，無復發生存曲線在歷時2年后呈明顯的下降趨勢，這可能是因為TKI停藥所致。此前曾有兩項研究分別以內分泌療法作為乳腺癌的輔助治療，以伊馬替尼作為胃腸道間質瘤的輔助治療，發現延長用藥時間與較好的預后相關。[5]

而ADAURA研究的治療時長是3年，這一時間長于ADJUVANT研究的2年，更長的治療時間可能是延長疾病復發或轉移的一個重要因素。

其二，一項研究的陰性結果并不能代表其他研究也會出現陰性結果。

以曲妥珠單抗為例，FDA批準曲妥珠單抗用于HER-2過表達乳腺癌患者接受標準輔助化療后的強化治療也是基于DFS數據，2005年發表在NEJM的中期分析并未展現OS獲益[6]。約6年后，一項大型薈萃分析最終確定曲妥珠單抗用作輔助治療的顯著OS獲益[7]。隨著研究人員開發更好的技術和新的藥物來治療特殊分子突變，我們需要意識到OS可能不是唯一有價值的試驗終點。

總得來說，三代TKI藥物在降低疾病復發和轉移方面的結果喜人，為后期轉化為OS獲益提供了可能。Adjuvant study needs a lot of patients and patience，距離ADAURA研究的OS成熟結果公布還需要5~6年的時間，與此同時，相信越來越多的真實世界數據會對臨床醫生關心的問題做一個很好的補充。

（未完待續）

參考文獻：

1. Osimertinib in Resected EGFR-MutatedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Non-small cell lung cancer. Version 1.2021

3. Mauguen A, Pignon JP, Burdett S, et al.Surrogate Lung Project Collaborative Group. Surrogate endpoints for overallsurvival in chemotherapy and radiotherapy trials in operable and locallyadvanced lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of individual patients'data. Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):619-26.

4. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. GefitinibVersus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA(N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 PhaseIII Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722.

5. Societyfor Translational Medicine consensus on postoperative management of EGFR-mutantlung cancer (2019 edition). Transl Lung Cancer Res 2019;8(6):1163-1173.

6. Piccart-GebhartMJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al: Trastuzumab after adjuvant che-motherapyin HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353:1659-72, 2005

7. MojaL, Tagliabue L, Balduzzi S, et al: Trastuzumab containing regimens for earlybreast cancer. Cochrane Database Syst Rev: CD006243, 20124