作為港交所第一家以“未盈利”方式上市的生物制藥企業，當后來者信達、君實已紛紛實現盈利，歌禮制藥至今依然身陷未盈利“泥潭”。

日前歌禮制藥公布了其2020年業績報告，年報顯示，全年收益3500萬元，同比下降79.8%，虧損2.09億元。同時，研發開支同比減少13.4%至1.09億元，這在港股生物制藥企業中并不多見。

另一方面，曾以“專注于開發及商業化針對丙肝、HIV和乙肝的創新藥物”為業務主線的歌禮，在年報中表示，公司從2021年起將聚焦NASH、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑、乙肝臨床治療和艾滋病毒/艾滋病四大治療領域。

歌禮在尋求轉型？

01 丙肝藥折戟，營收、研發雙降，歌禮欲轉型？

隨著年報季的到來，上市藥企陸續交出2020年的成績單。

歌禮制藥于3月30日發布2020年業績報告。截止2020年底，由戈諾衛、羅欣以及新力萊三種已商業化的產品帶來的收益為3500萬人民幣，較2019年減少79.8%，主要歸因于2020年終止了戈諾衛加長效干擾素及利巴韋林，同時2020年全口服治療方案在中國已成為丙肝治療標準，許多丙肝患者不再選擇戈諾衛治療方案，以及產品銷售價格下調的影響；全年其他收入及收益為8985.6萬人民幣；年度虧損2.09億元人民幣。

顯然，國內丙肝藥市場受到2019年醫保談判“靈魂砍價”影響被大幅壓縮。2018年6月，歌禮自主研發的國內首個抗丙肝I類創新藥戈諾衛獲得國家藥監局批準上市，從臨床試驗獲批到新藥上市獲批僅耗時33個月，上市當年即產生7000萬銷售收入。但被寄予厚望的戈諾衛在2019年11月的醫保談判中未能中選最終遺憾出局，失去醫保加持也直接影響到歌禮丙肝藥物銷售的萎縮。

此外，歌禮制藥研發支出由2019年的1.26億人民幣減少至1.091億人民幣，研發開支同比減少13.4%。對此，歌禮在公告中寫道，研發費用降低主要是由于2020年上半年受疫情影響，部分臨床試驗的啟動及患者入組速度放緩。

丙肝藥物表現不佳，歌禮急需通過其他產品來證明自己。

2020年11月，歌禮宣布全球發售所得款項用途變更，用于拓展乙肝臨床治愈和非酒精性脂肪性肝炎研發組合。“自2018年于港交所上市以來，歌禮成功地從一個單一的丙肝平臺升級為一個包含病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、艾滋病這三大疾病領域的綜合性平臺。”歌禮制藥創始人、董事長兼首席執行官吳勁梓曾說，“全球發售所得款項用途變更，使我們有更多的資源可用于支持乙肝臨床治愈和非酒精性脂肪性肝炎管線的研發。”

非脂肪性肝炎市場，是當前歌禮制藥重點布局的領域之一。

全球約有25%的人受到非酒精脂肪肝炎的困擾，從國內主要肝臟疾病患者數量來看，非脂肪性肝炎患者數量占比最大，可達1.7-3.1億，占總人口比例的12.5-22.4%，根據Datamonitor Healthcare預測，2027年全球非酒精脂肪肝炎市場規模有望達到210億美元，可見市場空間巨大。美國是全球最大的非酒精脂肪肝炎市場。根據歌禮制藥2020年9月公布的資料顯示，當前非脂肪性肝炎在美國的市場份額超過100億美金。

憑借此前丙肝創新藥研發建立起的研究團隊，賦能慢性乙肝、非脂肪性肝炎等領域的研發，歌禮在兩年半的時間里，建立了全球第一梯隊的非脂肪性肝炎產品管線。

就在今年2月25日，歌禮宣布公司全資附屬公司甘萊制藥的ASC41口服片劑獲得FDA批準開展非酒精性脂肪性肝炎適應癥臨床試驗并啟動全球開發計劃。據悉，ASC41是一種肝臟靶向性前體藥物，其活性代謝產物可選擇性激活甲狀腺激素受體β(THR-β)。

此次美國臨床試驗申請獲批是基于在中國完成的一項入組65位受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的I期臨床試驗中所取得的療效和安全性數據，以及甘萊專有制劑技術開發的、可進行商業化生產的口服片劑工藝數據。此次臨床試驗申請獲批使得甘萊能夠在美國這一全球最大的非酒精性脂肪性肝炎市場啟動臨床試驗。

分析認為，若ASC41在美臨床成功，將會扭轉當前歌禮所面臨的頹勢。但不可否認的是，在這一尚不能被治愈的疾病領域， 當前已有包括諾華、吉利德等老牌藥企均已有進展較快的布局， 而ASC41尚處于早期階段，最終能否成功還面臨較大的不確定性。

02 雖遲但到，切入腫瘤布局藍海？

“從2021年起聚焦非酒精性脂肪肝炎、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑、乙肝臨床治療和艾滋病毒/艾滋病四大治療領域。”在2020年報中，歌禮明確了公司未來發展的四大方向。

與大部分biotech的初創之路不同，歌禮的創始人吳勁梓此前在國外研究抗病毒藥物的專業背景，在歌禮創立之初，他選擇了以抗病毒藥物作為研發突破口。成立8年后，歌禮為何選擇突入已十分擁擠的腫瘤賽道？

開始聚焦腫瘤治療的歌禮，為其創新藥研發管線中首個FASN抑制劑ASC40選擇了以膠質母細胞瘤的治療作為突破口，先后在2019和2020年以股權投資和簽署獨家特許協議的形式與Sagimet Biosciences（原3-V Biosciences）合作，獲得了FASN抑制劑ASC40以及后續化合物在非脂肪性肝炎及腫瘤等適應癥在大中華區及部分海外的獨家開發、制造及商業化權益。

雖然當前腫瘤治療領域同質化問題嚴重，但分析認為，歌禮選擇進入的 FASN抑制劑賽道尚處于藍海 。

脂質代謝在多種腫瘤中起著關鍵作用。脂肪酸合成酶(FASN)是調節脂質代謝的最重要的蛋白質之一。許多實體瘤和血液腫瘤都過度表達脂肪酸合成酶，包括膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

相關研究數據與學術論文顯示，除脂肪酸合成酶抑制劑與抗血管生成藥物結合使用以外，脂肪酸合成酶抑制劑與信號轉導抑制劑和免疫療法結合使用，具有治療多種腫瘤的潛力。而歌禮計劃開展的，便是手術和放射治療后隨即使用ASC40與化療聯合治療高級別星形細胞瘤；以及ASC40與其他療法聯合治療多種實體瘤。

在公布年報的同時，歌禮同步公告了公司將加速在腫瘤領域的投資，并將在中國開展關于ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗的臨床試驗。

根據此前披露的信息來看，一項由研究者發起、在美國完成的ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復發患者的II期臨床試驗已取得積極結果，歌禮將計劃在中國啟動ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性II期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細胞瘤首次復發患者）。從2020年歐洲腫瘤內科學會年會中公布的數據來看，ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗在此類患者人群中安全性和耐受性良好。

在腫瘤治療創新藥物研發的賽道上，相較于同質化競爭越來越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶點， 目前FASN抑制劑的研發中只有ASC40已經開始了臨床階段的研究。 FASN抑制劑還有望應用于非小細胞肺癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種在腫瘤進展過程中高度表達FASN實體腫瘤的潛力，應用市場具備極大的擴容空間。

顯然，歌禮站在了腫瘤脂代謝途徑創新研發的第一梯隊。

過去幾年間，歌禮通過外部許可引進與內部自主研發相結合的方式，在腫瘤脂質代謝及口服PD-L1小分子抑制劑方面持續布局。從年報來看，當前歌禮的腫瘤管線包括了腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑兩種機制，共四款藥物。其中除了即將在中國開展關鍵II期臨床研究的ASC40以外，還包括新一代FASN抑制劑ASC60，以及兩款自研的口服PD-L1小分子抑制劑。

對于即將開展的ASC40關鍵II期臨床研究，吳勁梓表示：“在高級別星形細胞瘤首次復發患者中開展的II期臨床試驗的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制劑可在多種實體瘤的治療中發揮重要作用。未來歌禮也將持續與其他制藥公司開展合作，以開發與脂肪酸合成酶抑制劑聯合的多種用藥方案。”