這是健識研報03號

文 | 小米   編 | 行葦

3個品種之后，至少8家企業(yè)在追趕

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2010年9月，上海市第一人民醫(yī)院出了件大事。

 

有61名老人在接受眼科注射“安維汀”后，出現(xiàn)嚴重不良反應，有的眼部紅腫，有的視力模糊，甚至出現(xiàn)了暫時性失明的情況。事后，原上海市衛(wèi)生局給出初步診斷意見是“眼內(nèi)炎”。

 

涉事的產(chǎn)品是羅氏公司的VEGF抑制劑，通用名貝伐珠單抗，當時在中國獲批的適應癥為：轉移性結直腸癌。用在眼睛上，可以用于治療黃斑變性。羅氏當時表示，并沒有意向增加“安維汀”在眼科治療上的適應癥。

 

VEGF名叫“血管內(nèi)皮生長因子”，這是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細胞生長因子，作用是促進血管通透性增加，促進血管內(nèi)皮細胞遷移、增殖和血管形成。

 

VEGF促進腫瘤血管生成，血管生成是導致惡性腫瘤生長的關鍵細胞轉化過程之一，絕大部分惡性腫瘤都能持續(xù)生成血管。VEGF就像一個血管生長的開關一樣，關上它，就能遏制腫瘤的生長。

 

事實上，全球各國的科學家對于VEGF類靶向藥物研究已超過30年。目前，業(yè)界已獲知VEGF靶點共有7類藥物，分別具有抗腫瘤、抗高血壓、穿透視網(wǎng)膜、治療貧血和免疫功能紊亂等功能。

 

 

不過，治療癌癥用的“安維汀”，為什么會被使用在大批眼科患者身上？

 

原來，新生血管性黃斑變性、黃斑水腫等疾病也可以用VEGF抑制劑進行治療。2006年，美國《哈佛健康通訊》評選出的當年美國十大醫(yī)學新聞中，VEGF抑制劑治療濕性黃斑變性排在第四位，這一類藥物在眼科上的神奇作用當年才被發(fā)現(xiàn)。

 

黃斑變性是一種嚴重影響中老年人視力的疾病。隨著中國人口老齡化的不斷提高，黃斑變性患者也不斷增加。根據(jù)2016年人口普查數(shù)據(jù)及年齡相關性黃斑變性的發(fā)病率，中信證券經(jīng)濟研究所預估，我國老年性黃斑病變患者人數(shù)約為3014萬。

 

但是，并不是所有的VEGF抑制劑都能用于治療黃斑變性。例如羅氏就沒有開發(fā)“安維汀”的眼部適應癥。截至目前，全球治療黃斑病變已獲批上市的藥品有三款，它們分別是：諾華的雷珠單抗、康弘的康柏西普和拜耳的阿柏西普。這三款藥物已分別在2017年和2019年通過國家談判進入醫(yī)保目錄。

 

就在眾多創(chuàng)新藥物瞄準VEGF的抗癌適應癥時，眼部的VEGF用藥，可能成為一個藍海市場。

 

VEGF家族上演“三國殺”

眾多企業(yè)追趕

 

黃斑變性被稱為“不死的絕癥”，在VEGF靶向藥物出現(xiàn)之前，世界各國的治療手段都很有限。醫(yī)務人員大多依靠激光、手術、經(jīng)瞳孔溫熱療法、光動力療法等方法穩(wěn)定病情，但難以改善視力并且存在種種弊端。

 

自從VEGF抑制劑被開發(fā)出新的功能之后，徹底改變了黃斑變性的治療現(xiàn)狀。特別是在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF靶向藥物臨床結果優(yōu)異且副作用少，是目前治療黃斑變性的首選方法。與過去的激光治療、燒灼掉脈絡異常的新生血管相比，安全性更高。

 

相比于小分子藥物，VEGF靶向藥物為代表的大分子藥物研發(fā)的穩(wěn)定性相對較高。目前，VEGF類藥物是已知的生物制劑中作用最強、專屬性最高的促血管生長因子。

 

三款已獲批的用于黃斑變性的VEGF藥物中，諾華的雷珠單抗上市最早，2012年1月在國內(nèi)獲批。隨后上市的是康弘藥業(yè)的康柏西普。而2011年美國獲批的拜耳阿柏西普，2018年才正式進入中國。

 

 

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：2019年中國樣本醫(yī)院雷珠單抗注射液銷售額為4.61億元，樣本醫(yī)院康柏西普眼用注射液銷售額4.22億元。拜耳從未公布中國市場的銷售數(shù)據(jù)，但阿柏西普2016年已在全球市場獲得47.5億美元收入，年度銷售額反超雷珠單抗，成為黃斑變性治療藥物的“NO.1”。

 

2021年，雷珠單抗的全球?qū)＠磳⒌狡冢瑖鴥?nèi)許多廠商正進行生物類似藥的研發(fā)。

 

藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)正在開展的或已經(jīng)完成的VEGF靶點有關黃斑變性的申報數(shù)據(jù)至少有18條以上。涉及信達生物、百奧泰、三生國健、榮昌生物、齊魯制藥等一批制藥企業(yè)。

 

隨著更多產(chǎn)品的申報和即將獲批上市，抗VEGF眼用藥物市場的競爭勢必將更加激烈。未來2-3年內(nèi)上市，抗VEGF藥物的價格體系將會受到?jīng)_擊。

 

目前，黃斑變性在中國的知曉率還比較低，大量的臨床需求未被滿足。而VEGF靶點在歷經(jīng)30年的研究，臨床治療效果相對穩(wěn)定，今后這一靶點無疑將會越來越熱，臨床治療產(chǎn)品不足的現(xiàn)狀也將改變。

 

 

 

可以預見的是，中國正經(jīng)歷VEGF靶點研發(fā)的上升期。

 

雷珠單抗大獲成功

拜耳康弘研發(fā)緊追不舍

 

VEGF發(fā)現(xiàn)起始于一篇論文。

 

1971年，哈佛醫(yī)學院歷史上最年輕的教授福克曼（Judah Folkman）在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了一篇論文。論文大致意思是，他在實驗中發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以分泌一種“腫瘤促血管生長因子”的物質(zhì)，只要對這種物質(zhì)進行抑制，就能有效殺死癌細胞。

 

上世紀90年代，理論才變成了實驗結果。1993年，基因泰克公司的拿破侖·費拉拉博士發(fā)表了用自行研發(fā)的單克隆抗體，靶向VEGF的實驗效果：單抗和癌細胞一起混到試管中時，并沒有抑制癌細胞的分裂，但注射到移植了腫瘤的小鼠模型中，就把不同腫瘤的生長速度降低了70-90%。

 

這一試驗結果，最終轉化成了臨床的治療藥物，即是后來大名鼎鼎的貝伐珠單抗。

 

1990年，羅氏出資21億美元，收購基因泰克60%的股份，成為第一大股東。不過，羅氏不同意繼續(xù)研發(fā)“貝伐珠單抗”除腫瘤之外的適應癥。

 

不過，拿破侖·費拉拉博士希望將研究重點放到眼科領域。他發(fā)現(xiàn)諸如老年黃斑變性的疾病均由視網(wǎng)膜新生血管造成，正好可被VEGF靶點的藥物治療，拿破侖·費拉拉博士將其命名為“雷珠單抗”。

 

隨后，這款VEGF靶點藥物在眼科疾病的臨床試驗成功，基因泰克選擇與諾華聯(lián)手，推出了“雷珠單抗”。

 

雷珠單抗在2006年被《科學》雜志評為年度10大科技突破之一。它改變了老年黃斑變性傳統(tǒng)上只能維持或減緩視力下降的情況，而是能真正提高患者視力，是濕性老年黃斑變性治療領域?qū)嵵撩麣w的里程碑。

 

這款重磅藥物的推出，也許讓羅氏感受到了潛在的威脅。

 

 

 

2009年3月，羅氏以468億美元收購基因泰克剩余40%的股權，至此基因泰克成為羅氏100%控股的子公司。要說這是“雷珠單抗”引發(fā)的收購案，也不為過。

 

雷珠單抗全球上市之后，在臨床上得到廣泛運用，2015年銷售峰值突破40億美元，開啟眼底血管疾病抗VEGF治療的先河。殊不知，螳螂捕蟬，黃雀在后。

 

就在雷珠單抗攻城略地之際，又一款治療黃斑變性的VEGF靶向藥物被推向市場。2011年，由美國再生元公司自主研發(fā)的VEGF靶向新藥“阿柏西普”，獲得FDA上市批準。在阿柏西普的開發(fā)上，再生元與拜耳合作，再生元擁有美國的獨家經(jīng)營權，拜耳擁有美國以外市場的許可權。

 

盡管阿柏西普獲批時間未獲得先機，卻后來居上。2018年銷售額超過60億美元。

 

而四川康弘藥業(yè)的康柏西普2014年在中國獲得上市許可，由此拉開眼科單抗重磅產(chǎn)品在中國形成三強爭霸的格局。盡管康柏西普國內(nèi)市場上市，迫使諾華的雷珠單抗降價保市場，但放眼全球市場，相比于跨國藥企存在相當大差距。

 

FDA曾在2016年批準康柏西普免于1、2期臨床試驗，直接開展?jié)裥阅挲g相關性黃斑病變的3期臨床，但至今尚未公布試驗結果。

 

價格談判改變市場格局

市場規(guī)模兩年之內(nèi)翻翻

 

根據(jù)光大證券2017年發(fā)布的研究報告，我國VEGF 類藥品眼科滲透率僅1.15%，而美國市場的滲透率約為6-7%。

 

光大證券據(jù)此推算，假設到2025年，我國VEGF藥品在眼科的滲透率和使用頻率達到美國的水平，那么到2025年，我國VEGF藥品眼科市場空間將達到117億，是2017年的8倍。

 

 

得出這一結論，是基于2017年康弘藥業(yè)的康柏西普和雷珠單抗通過價格談判進入醫(yī)保。

 

雷珠單抗2012年剛進入中國市場時，價格為每支9800元（10mg），后來逐步降價至7600元，2013年康柏西普上市后，價格為每支7500元（10mg）左右。

 

2017年價格談判中，雷珠單抗從7600元降至5700元、康柏西普則從7500元左右降至5500元，進入醫(yī)保藥品目錄。

 

光大證券基于當時的價格，按照康柏西普和雷珠單抗一年使用2支、適用人群1250萬推算，得出了上述市場空間結論。

 

不過形勢比人強。2019年醫(yī)保價格談判續(xù)約時，康弘藥業(yè)的康柏西普再次降價約25%，降至每支4160元；諾華的雷珠單抗降價31%到每支3950元。就連首次參加價格談判的拜耳阿柏西普也降價29%，降到每支4100元。

 

 

 

價格談判一下攪亂了國內(nèi)VEGF 類藥品在眼科領域的競爭格局。

 

康弘藥業(yè)公布的數(shù)據(jù)，2019年康柏西普的銷售額為11.55億元，同比增長35.47%。而PDB基于樣本醫(yī)院的調(diào)查，得出康柏西普的銷售額為4.22億元。以同比例推算，2019年雷珠單抗在中國市場實際銷售額可能在12億元以上，阿柏西普則暫無銷售數(shù)據(jù)。

 

那么整體來看，2019年時國內(nèi)VEGF眼科用藥的銷售總額可能就已經(jīng)超過了25億元，甚至可能超過30億元。而2017年時，國內(nèi)VEGF眼科用藥市場規(guī)模才15億元左右。

 

長期來看，今后2-3年，大批VEGF靶點靶向藥物將陸續(xù)上市，康柏西普、雷珠單抗、阿柏西普的市場會有替代。未來的競爭還將更激烈。