2021年，昆藥集團迎來了70周歲生日。70年來，昆藥集團起源于植物藥，用大自然賦予人類的寶藏，回饋社會、造福人類。70年來，昆藥人在磨練與考驗中自強不息，將昆藥集團發展壯大，使之成為我國中藥企業的典型代表。

在中國醫藥行業創新發展的大背景下，昆藥集團源于中藥，而不限于中藥，現已成長為集藥物研發、生產、國內銷售和國際營銷為一體的醫藥創新百強企業。昆藥集團從中藥向創新藥轉型的策略怎樣？進展如何？有何痛點？帶著這些疑問，我們有幸采訪了昆藥集團副總裁劉軍鋒博士。

創新轉型思路

對于昆藥集團這樣一家歷史悠久的傳統藥企向創新轉型，劉軍鋒博士認為，轉型并不是拋棄既往的歷史經驗。對于天然藥物、傳統中藥深入開發，昆藥集團自主研發了治療缺血性腦卒中的1類中藥KY11018，合作研發雙氫青蒿素用于治療系統性紅斑狼瘡。對于天然藥物進行改良，如將血塞通注射液改良為口服血塞通軟膠囊，改善了患者的順應性。

昆藥集團對于創新藥研發是逐步過渡，目前對于創新藥、仿制藥的研發是三七開的比例?，F有仿制藥業務的外延是短中期增長點，而創新藥研發是中長期增長的支撐點。對于治療領域并未廣泛撒網，昆藥集團目前的盈利能力不足以支撐大規模多領域的立項探索，而應當集中到有一定積累或歷史的領域。昆藥集團研發方針為六字真言“小全面+差異化”，小全面是在某個?？祁I域進行全面布局，差異化是與多數企業或主要的大公司競爭者有所區隔，表現在治療領域、制劑平臺、原料藥中間體合成技術等。

創新研發模式

劉軍鋒博士指出，昆藥集團除了建立研究院自主研發，還結合投資并購、合作研發、引進代理多種模式，尤其是近幾年通過股份收購或投資引入了一些創新藥企業或項目。昆藥集團對于創新藥項目的選擇主要基于兩方面的考慮：第一，財務方面的考慮，即項目能否帶來比較可觀的利潤；第二，獲得國內和/或國外權益。劉博士認為，對于像昆藥集團這樣的醫藥工業企業來說，兩方面是并重的。

昆藥集團通過“自主研發+投資并購+合作研發+引進代理”多種模式結合，建立了覆蓋腫瘤、心腦血管、代謝、免疫、骨科的創新研發管線。昆藥集團在研藥物的技術類型廣泛，有化藥、創新生物藥、生物類似藥、罕見的1類中藥，還有拓展適應癥的2.4類改良型新藥。昆藥集團與屠呦呦團隊合作，研究將雙氫青蒿素片(KY41078)用于治療自體免疫疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)。如順利上市，將填補口服國產SLE治療藥物的空白，給昆藥集團的銷售帶來新的增量。2020年11月，昆藥集團自主研發的治療IDH1(異檸檬酸脫氫酶-1)基因突變實體瘤的創新化藥KY100001被國家藥監局批準臨床。這是我國首個自主研發進入臨床階段的針對IDH1基因突變的選擇性抑制劑。

圖表2. 昆藥集團多種模式的創新研發管線(2021.3)

來源： 昆藥集團，中康產業資本研究中心

對于外部引進和自主研發，劉軍鋒博士認為這兩類研發模式并不矛盾，而是需要權衡哪種模式更合適。外部引進其實是雙方資源交換的問題，主要關注已上市或偏研發后期(即臨床II期及之后)的品種。外部引進的耗費一般比自主研發高，但可以更快地將產品推上市場，用金錢換取時間。企業需要外部引進、自主研發兩條腿走路。自主研發建設起來的臨床前、臨床團隊，一方面可以更好地篩選外部項目，另一方面在引進后也可以更好地進行繼續研發。

創新轉型痛點

劉軍鋒博士坦誠地表示，昆藥集團目前不論是銷售體量還是研發投入，都與國內頭部大型醫藥集團存在一定差距。昆藥集團在從西南邊陲的傳統藥企，向研發驅動型國際化藥企的轉型道路上，面臨著一些問題或痛點，特別是對高端研發人才的渴求，表現為學術帶頭人和團隊兩個層次。目前公司臨床前和臨床團隊的學術帶頭人陸續到位，但和構建真正的基于現代藥物發現的研發體系的需求相比仍不足夠。完善的團隊短期內難以在昆明這座西南省會城市聚集。昆藥集團雖然在昆明有持續研發新藥的團隊，但與轉型所需求的人員數量、質量仍然存在差距。

2019年6月，昆藥集團上海研究院暨上海昆恒醫藥科技有限公司落地中國首個生物醫藥產業基地——張江藥谷，羅氏、諾華、輝瑞、阿斯利康、百濟神州、三生國建、華領醫藥、藥明巨諾等國內醫藥名企云集。政府的大力支持、優秀的創新制藥人才，促使昆藥集團在此落地研究院。上海研究院計劃設置兩個業務部門：小分子創新藥部和差異化仿制藥部，分別負責靶點新穎、市場前景廣闊的同類更優(me-better)創新藥項目早期研發和高端差異化制劑項目研發。

為更好地吸納人才，昆藥集團在組織架構上進行了積極合理的布局。至2020年中，昆藥集團已經形成昆明、上海、北京、北美“四位一體”的研發格局。

圖表3. 昆藥集團“四位一體”的研發格局

來源：昆藥集團，中康產業資本研究中心

國內創新藥研發格局

劉軍鋒博士認為，如果采用創新藥最嚴格的定義，即新化學實體、新靶點、新作用機制、新治療途徑，那么目前國內大部分藥企達不到這個要求。劉博士的看法與提出“傅氏五條”的傅新元教授異曲同工。2018年11月，新加坡國立大學、四川大學華西醫學院教授、健艾仕生物醫藥科技(杭州)有限公司董事長傅新元教授，在中國醫藥工業信息中心主辦的“全球抗腫瘤新藥高峰論壇”上介紹了他總結的創新藥五條金標準，引發了醫藥界的熱烈討論。

“傅氏五條”可能并不完美，但其針對了中國創新藥研發的總體狀態，仍處于從me-too(仿創)向first-in-class(同類首創)過渡的階段。劉軍鋒博士認為國內大部分藥企基于風險和自身研發能力的考慮，做的還是fast-follow(快速跟進)的項目多一些。國內尚未出現以研發為主，以滿足尚未被滿足的臨床需求為目的的國際top10藥企。劉博士同時也指出，國內少數企業已經做到了全球新，但是通常有兩個特點：第一比較早期；第二往往不是工業企業在做，而是“雙創”企業(即生物技術公司)在做。

立項考量

劉軍鋒博士畢業于沈陽藥科大學天然藥物化學專業，先后在綠葉制藥研發中心、山東藥物研究有限公司、神威藥業藥物研究院擔任高級職務，對于研發立項具有豐富的經驗。劉博士認為立項時對于項目最大的考慮因素是風險收益比，這是工業企業立項的基本出發點。昆藥集團長期以來都是一家傳統藥企，近幾年才開始涉足有一定創新程度的項目，研發團隊基本面臨摸著石頭過河的局面。

劉軍鋒博士介紹昆藥集團的立項主要是基于三方面的考慮。第一，臨床需求即使是大型跨國企業(MNC)也不能滿足，不存在頭部或壟斷玩家的治療領域或適應癥。第二，基于研發和市場銷售團隊的情況，選擇有一定經驗和前期積累的領域進行嘗試，如昆藥集團選擇前期已有所關注和布局的心腦血管、骨科，以及更專精的細分領域。第三，存在大量未被滿足的臨床需求，并且市場空間足夠大的領域，如NASH(非酒精性脂肪肝)、腫瘤領域。

有意思的是，劉博士的選擇也正是跨國大藥企吉利德(Gilead)的選擇，面臨丙肝治愈藥帶來的自限性市場，吉利德開啟了瘋狂買買買模式，在NASH領域布局了ASK1抑制劑、ACC抑制劑和FXR激動劑；在腫瘤領域豪擲119億美元收購Kite Pharma以獲得CAR-T療法，與其他多家公司合作開發小分子化藥和抗體藥物。

劉軍鋒博士認為，腫瘤領域在很長的一段時期內不會落幕，具體選擇哪個需要細致的考量。劉博士指出，腫瘤免疫療法是目前的研發熱點，但是腫瘤直接治療藥物的競爭已經比較激烈。在這種情況下，開發協同治療的藥物，可以起到改善腫瘤微環境、協助免疫治療的作用。此外，還可以開發針對治療后不良反應處理的藥物。

國內臨床研究

劉軍鋒博士認為，在2015年7.22臨床試驗數據核查之后，國內臨床研究的體系框架、申請者、CRO、審評機構等相關主體都已經有了很好的轉變，對于臨床試驗的嚴肅性已經形成了行業共識。被業界稱為“7.22慘案”的臨床試驗數據核查共涉及1622個注冊申請，共有1210個注冊申請主動撤回，40個注冊申請不予批準。多輪核查之后，注冊申請的總體質量顯著提升，在2年時間內，撤回及不予批準的比例從7.22時的高達90%到逐漸歸零。

劉軍鋒博士認為與國外相比，國內臨床研究的自主性、企業的自發驅動力不太足夠。目前許多臨床研究的設計拘泥于范例，屬于“八股文”，沒有根據藥物特性和疾病認知來細致設計，而藥企的醫學能力是導致這種現象的重要因素。臨床CRO主要是保證臨床研究規范流暢的執行，而對于項目的深入認知由企業負最終責任。不論臨床研究的PI(主要研究者)是來自藥企內部、醫院大咖，還是CRO指定專家，經驗豐富的PI對于臨床研究只能起到助力。歸根結底，項目的把控在于藥企。劉博士坦言昆藥集團的臨床團隊處于一個轉型期，培養和建立醫學團隊，針對感興趣的管線、適應癥、作用機制形成深入的認識，才能更好地認識藥物，更好地設計和執行臨床試驗。

醫藥全球化

關于全球化的大趨勢，劉軍鋒博士認為醫藥行業的全球化是多層次的，除了產品的全球化，計劃研發領域全球化的合作、引進、許可等都已經成為常態。國內藥企的內外融合、同業合作，雖然標的有大有小，但是都勇于嘗試和探索，可謂是風起云涌。對于產品項目，昆藥集團主要是license-in(引進)，從北美的合作伙伴獲得中國權益，共享國外權益。同時，昆藥集團也正在探索對外許可。對于產品在國外的上市銷售，昆藥集團已有幾十年的歷史，集中在次發達地區，包括東南亞、中歐和非洲等地。昆藥集團為人熟知的抗瘧藥品在非洲50個國家注冊和銷售，并且建立了本地銷售團隊。對于發達地區市場的進入，昆藥集團仍在嘗試探索。

對于具有中國特色的中成藥國際化，劉軍鋒博士指出痛點在于缺乏循證醫學依據。中國的中成藥往往以保健品或提取物進入北美市場，如果想作為FDA植物藥準入，最大的問題是缺乏循證醫學證據。國內有一些藥企已經在探索，如天士力的復方丹參滴丸、康緣藥業的桂枝茯苓膠囊，但是遇到了較多的挑戰。中國的傳統中藥，在傳統功能主治與現代醫學適應癥的橋接對應上存在較多困難。

結 語

作為一家傳統植物藥企業，向創新轉型的道路上充滿了艱難險阻，但是昆藥人毫不畏懼，制定了合理、全面、深入的策略，并且腳踏實地、堅定不移地推進執行，在團隊建設、組織架構、管線布局方面都取得了可喜的成果。從2015年開始，昆藥集團的研發投入逐年上漲，達到凈利潤的三成左右，體現了其對創新的重視。在此衷心祝愿昆藥集團在創新的星辰大海中一帆風順，樹立傳統中藥企業創新轉型的光輝榜樣。