技術經過了哪些迭代？應用拓展方向在哪里？與既往商業模式有何不同？

“十三五”規劃提出以來，發展精準醫療新模式快速成為醫療健康行業的主旋律之一；到了2020年，全球疫情升級下，精準診斷行業發展突飛猛進，本土企業在單細胞測序、mNGS等領域展現出實力。

結合2020年具體的行業事件來看：年初，疫情爆發以來，核酸檢測“戰勝”CT影像成新冠病毒檢驗金標準；年中，燃石醫學、泛生子一周之內登陸美股；再到年末，華大智造、諾輝健康、貝康醫療拿下大額單筆融資后紛紛遞交上市申請；再加上接連不斷的融資事件，基因測序行業熱度始終不減。

疫情開路、資本“加熱”的背后，整個產業也在發生著重大變化：上游檢測設備初步完成進口替代、測序技術實現升級和優化、下游應用領域逐漸拓寬、商業模式的部分迭代等。

接下來，本文將試圖回答以下三個問題：技術經過了哪些迭代、應用拓展方向在哪里、與既往商業模式有何不同，來概括基因測序行業近年來尤其是2020年整體變化的全貌。

01、技術延伸：基因組學到多組學研究

如今，無論是對體細胞突變，或生殖細胞突變，隨著研究的深入，以及新治療手段的不斷出現，單一的基因測序結果已經無法進行患者的精準診斷，或提供足夠的信息來支持藥企的開發決策，更精細的測序手段以及多組學檢測成為大勢所趨。

一、單細胞測序從科研走向臨床

2020年恰好是單細胞測序技術出現的第十年，隨著相應技術的成熟與落地應用，這一領域也在資本市場集中爆發。

36氪統計發現，2020年有14家從事多組學研究的企業完成融資，其中就有6家從事單細胞測序，其中僅新格元生物在一年內就完成了三輪融資。

單細胞測序領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

如果說基因測序技術能用來“讀”DNA和RNA，單細胞測序則是在測序技術的基礎上結合單細胞建庫技術來實現“讀”每一個細胞，進而讓人們充分理解細胞命運調控及人類疾病，實現真正的“精準醫療”。

也因此，業界普遍認為，高通量單細胞測序技術有望逐漸取代傳統的整體樣本二代測序，尤其是在臨床和藥物開發方面替代或互補分子、細胞學和組織病理檢測的現有技術，或用于新興的免疫治療，細胞及基因治療等系統性療法的開發。

2020年，在應用端也陸續傳來好消息，像新格元生物、尋因生物、浚惠生物、丹序生物等國內單細胞代表企業的試劑盒與配套儀器紛紛成熟，并投入了實際應用，獲得了相應營收；另外，也有部分企業通過與藥企、高校等機構的合作，推進該技術的臨床應用。

其中，浚惠生物的單細胞圖像分析自動分離儀在2020年5月正式取得二類醫療器械產品注冊證，成為國內這一領域的首證。

總得來看，單細胞測序在科研與臨床領域的商業潛力已經逐漸得到市場的認可，不過整體在國內外仍處于早期發展階段，仍以科研服務為主要商業模式。

二、臨床質譜引領多組學研究

如上所言，單一的基因測序結果只能反映可能要發生的事情。而轉錄組才能反映將要發生的事情，蛋白質組和代謝組怎能反映是什么讓它發生以及正在發生的事情。

通過結合測序數據、基因組學數據（轉錄組、全外顯子、染色體變異等）、蛋白組學數據以及表觀組學數據，研究者將有機會發現大量此前未知的信息，并發現比單純基因數據影響更大的因素，尋找更準確的治療手段，譬如相關腫瘤早期標志物的識別以及預后情況的監測等。

反映到產業發展上，前幾年，美國國家健康研究所（NIH）便已將代謝組學的發展規劃納入了國家生物技術發展的路線圖計劃中；國內稍稍滯后，到2020年才有明顯“改善”，資本也開始大舉投入多組學技術，像泰萊生物、中精普康、拜譜生物等以多組學檢測技術為依托開展臨床應用的企業就紛紛獲得融資。

究其原因，其一，代謝組學、蛋白質組學研究已日趨成熟；其二則是，國內廠商在質譜儀器和配套試劑上已取得一定突破，而質譜是探索蛋白質組和代謝組的重要工具。

2020年以來，隨著首批廠商完成質譜試劑和設備的合規報證布局，并推出從前處理到后期數據服務的一站式臨床質譜IVD解決方案，質譜檢測也引來了一輪小爆發。36氪統計發現，2020年質譜賽道共發生私募融資事件13起（與單細胞測序有部分重合），較2019年增加9起。

質譜領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

三、測序儀：初步實現國產替代、第四代嶄露頭角

在多組學研究如火如荼的同時，測序儀的國產化也在快速推進。

典型如華大智造，于2019及2020年分別完成2億及10億美元融資，快速成長為細分領域獨角獸；隨著T7等高性能新一代測序儀產品問世，初步實現了本土測序儀的進口替代。

為此，華大智造2020年前三季度已扭虧為盈。如今，公司科創板IPO申請正式也已獲得受理、上市在即，資本市場對于國產測序儀領域的信心倍增：除了華大智造，整個基因檢測設備領域2020年共發生8起私募融資事件。

基因檢測設備領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

另外，值得關注的是，以生物納米孔測序儀為代表的第四代測序儀2020年開始出現集中布局的情況（一代測序為Sanger測序，二代測序為NGS，三代測序為熒光單分子測序），譬如齊碳科技、今是科技、羅島納米等都在2020年紛紛推出自研產品，且獲得融資。

據悉，四代測序由于其獨特的技術特點，首先儀器很小，最小的儀器可以達到手持級別，常被應用于快速檢測領域。不過，由于準確性不高，四代測序目前也主要被應用于微生物檢測方面。

02、應用拓展：伴隨診斷到全病程管理

關于基因檢測的臨床應用，10年前即從產前篩查（NIPT）開始起步；7年前開始邁入腫瘤檢測服務領域，但囿于伴隨診斷檢測的應用場景非常集中和單一（大三甲醫院居多）；如今腫瘤早篩已初見成效，全病程診斷正逐步打通。

與此同時，基因檢測的范圍目前也從過往單一的腫瘤擴展到慢性病、罕見病、病毒檢測等領域，形成百花齊放的格局。

一、從伴隨診斷到癌癥早篩

近年來，隨著高通量基因測序、循環腫瘤細胞檢測和基因甲基化檢測等相關技術的發展和成本的降低，基因檢測在臨床腫瘤和其他重大疾病的精準診療、早篩早診方面應用越來越廣泛。

從商業層面來看，企業通過早篩打通客戶群，再集合后續的伴隨診斷產品，可實現對患者的全病程診斷和全生命周期管理，從而形成更強、更深的綁定方式，且應用場景更豐富，容易實現市場快速放量。

據CIC估算，中國癌癥伴隨診斷的市場天花板在100至200億元間，而中國癌癥篩查的潛在市場總規模將達到 289 億美元，對應用戶群體超2000萬人。

2020年以來，諾輝健康、艾德生物等公司早篩產品的獲批；另外，早前布局腫瘤臨檢服務的燃石醫學（BNR.US）、泛生子（GTH.US）在一周內成功赴美上市，并大力布局早篩領域；前FDA資深專家胡云富博士也歸國擔任泛生子首席醫療官。腫瘤早篩的熱度又被推到一個新的高度。

腫瘤早篩領域融資情況概覽（制圖：36Kr）

除了不斷有公司加入“戰局”外，一級市場融資也是持續不斷。

天眼查專業版數據顯示，截至到2020年末，全國共有近200家從事“腫瘤早篩”相關業務的企業（狀態為在業、存續、遷入、遷出）；另外，腫瘤早篩領域2020年共發生10多起私募融資事件。

其中，值得關注的是，目前國內臨床開發最快的癌癥早篩產品主要聚焦在腸癌和肝癌兩大癌種上，主要考慮到總人口發病率和技術可行性。例如，諾輝健康、康立明、鑫諾美迪在腸癌產品布局，和瑞基因和泛生子則在肝癌產品有布局。

如今，隨著數據庫的積累和數據分析能力的提高，泛癌種早篩技術被認為是下一代腫瘤篩查技術的突破口。像燃石醫學、和瑞基因、鹍遠基因等也都從單癌種早篩擴展到泛癌種早篩，尤其是在2020年，它們都啟動了大規模前瞻性泛癌種早檢研究。

不過，腫瘤早篩產品驗證有效性，涉及大規模的臨床試驗，這些也都需要大量時間和資金投入；另外，相應產品注冊申報流程和標準尚未完全確立，需要監管創新。

二、從腫瘤到百花齊放

二代測序（NGS）在經歷了NIPT與腫瘤診斷兩波熱潮后，隨著市場格局逐漸成熟與明朗，國內基因測序創業者也在積極探索新發展方向與市場機會。

根據公開數據顯示，2020年，非腫瘤和NIPT的“其他類”NGS檢測私募融資事件從2019年的5起增加到39起，針對遺傳/遺傳缺陷及慢性病的診斷和病原微生物診斷最為主流。

· mNGS在感染性疾病上的應用

作為高通量基因測序一個新的應用方向，基于宏基因組的二代測序（metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS）在2018年前后開始從科研服務逐漸進入臨床應用并表現出明顯的優勢，也因此不斷有新的團隊加入布局。

mNGS與其它病毒檢測技術的比較（圖片來源：智銀醫藥）

2019年年底，湖北武漢金銀潭醫院5例重癥肺炎患者的臨床資料和支氣管肺泡灌洗樣本，進行mNGS檢測，發現從未報告過的、與SARS病毒核苷酸序列相似度達79%的冠狀病毒，證明了mNGS在突發傳染病檢測中的重要價值。這一出色表現，讓更多人看到了mNGS確有相當的臨床應用價值。

另外，政策也在極力推動這一領域。繼2019年3月29日發布《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》后，2020年6月8日，國家衛健委發布《關于做好新形勢下抗菌藥物臨床應用管理工作的通知》征求意見稿，明確提出應當加強臨床檢驗實驗室建設，提高微生物檢驗水平，要積極探索快速診斷技術，提高感染性疾病診斷效率。

隨之而來的便是，在2020年相關領域實現了快速蓬勃的發展、融資也在密集出現，要知道一年多以前的mNGS領域，還嫌少有資本問津。

mNGS領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

當然，新冠只是個短期變量，結合整個行業來看，感染是急危重癥患者死亡的主要原因之一，據 WHO 統計，全球感染性疾病導致的患者死亡占全部死因的 25%以上，每年約 1300 萬兒童死于感染性疾病。在中國，感染性疾病占所有疾病的 50%以上，75%造血系統腫瘤患者和 50%實體腫瘤患者死于感染，膿毒癥（嚴重感染）患者病死率高達 50%。

作為新興的病原體檢測技術，mNGS在感染性疾病診斷中的優勢及應用價值無需置疑，市場前景廣闊。

不過，就整體發展階段而言，mNGS行業還非常新：一方面，主要從業者的從業時間都不是很長，有的甚至剛從其他行業轉型過來不久，對病原微生物的理解和臨床經驗都需要進一步積累；另一方面，臨床醫生對于mNGS的認知才剛剛起步，需要市場教育。

醫療投行智銀醫藥指出，未來這些公司在競爭中脫穎而出的根本是取決于測序結果的可靠程度，另外要協助臨床醫生進行數據解讀、提高診斷準確度。

· 遺傳/罕見病檢測

自2014年NIPT檢測規范化開始，新生兒遺傳疾病篩查的接受度不斷提高，但相應的檢測產品發展步伐未能跟上，仍然集中在唐氏綜合癥等項目上。但隨著批準上市的孤兒藥數量不斷增加，以及干預措施的不斷發展，包括自閉癥、兒童癲癇等在內的眾多遺傳疾病的檢測需求日益增長，相關應用也在推進。

目前，罕見病的診斷主要依靠的二代基因測序技術已經可以在較短的時間內對人體的全基因組序列進行掃描，尋找可能突變的基因點位，一旦找到，就為醫生的臨床診斷提供可靠的依據。

不過，由于遺傳疾病成因復雜，相關基因眾多，涉及外顯子、線粒體、非編碼區等傳統NGS檢測覆蓋較少的位點區域，要開發出罕見病診斷領域臨床檢出率高的產品，存在一定門檻，因此也沒有形成紅海競爭的態勢。

2020年，這一細分領域更是備受資本青睞，像嘉寶仁和、安吉康爾、貝康醫療、億康基因等代表性企業都完成過億融資。同年，聚焦三代試管嬰兒基因檢測技術的貝康醫療還通過了上市聆訊，即將成為港交所NGS基因檢測第一股。

遺傳/罕見病基因檢測領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

不過，目前我國遺傳/罕見病檢測仍處起步階段，主要代表企業還處于數據積累與靶點驗證的階段，商業化的產品還集中在NIPT、癲癇等幾種疾病領域；另外，短期內還無法在真實世界里有效縮短罕見病患者確診時間。

從商業模式上看，目前一些企業更傾向于與藥企合作，基于數據分析進行新藥開發，典型的國外有Invitae（市值74億美元）、國內則有賽福基因等，后者于2020年和藥物牧場達成戰略合作。

究其原因，各類罕見病目前仍是“缺醫少藥”，將重點放在研發端將有助于改善這一問題。

· 慢性病/代謝類疾病檢測

除了遺傳/罕見病檢測，慢病也是各大基因測序公司極力拓展的一個領域，且到2020年形成了一個集中爆發的態勢：不僅有鼎晶生物、聯川生物這樣原本深耕腫瘤的企業將業務拓展至慢病領域；相關的融資也頻繁出現，共有5家為慢病展開基因檢測的企業完成融資，主要集中在高血壓、高血脂、糖尿病等慢病/代謝類疾病領域。

慢病基因檢測領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

由于慢病治療用藥復雜、藥物種類多、費用高、易產生不良反應等因素，目前我國每年約有50%的藥費屬于無效支出，其中大部分產生于慢病治療領域。

也因此，正確的診斷、合理的處方以及精準的用藥成為了當前慢病診療領域的核心訴求。

公開資料顯示，截至目前，FDA已批準在171種藥物的藥品標簽中增加藥物基因組信息，CE則標注了89種，都是用于預測不同基因型患者在應用藥物時的療效和不良反應，幫助臨床醫生針對不同患者準確選擇有效藥物（組合）與劑量。

再看中國，其一，隨著醫保控費壓力的增大，慢病藥物的費用控制勢在必行；其二，國家衛健委也推出了效仿FDA標注藥物基因組信息的相關用藥指南；其三，我國有數以億計的慢病瞞著，市場空間巨大。多重因素疊加下，慢病用藥相關檢測也成為了NGS技術新應用熱點。

不過，相較于腫瘤來說，心血管等慢病的精準醫療“技術”或許不是太難，但如何拓展市場卻是一個難題，畢竟無論從藥品支出還是病情進展上看，開展慢病相關監測的迫切性都不及腫瘤，需要市場教育。

因此，對企業來說，推進市場的一個關鍵就在于要推動行業共識的建立和深入基層市場，要知道慢病相關診療與醫保、公共醫療等政策綁定較深，患者群體也并非集中在頭部醫院，非常考驗企業的下沉服務能力。

03、商業模式迭代：診斷到指導藥物研發

過去幾年中，腫瘤靶向藥物、免疫治療等手段的高速發展也帶動了腫瘤相關的基因檢測的高速增長。

然而，隨著新藥研發效率的下降以及靶點同質化問題的嚴重，“傳統”腫瘤基因檢測產品（基于“已知”致癌突變靶點進行分析）的應用和價值遭遇挑戰。為此，一些藥企開始尋求解決之道：

· 其一，與新藥進行同步開發伴隨診斷產品，在發現和確認了靶點及標志物后，通過中心實驗室業務與藥企建立緊密的合作關系，進而指導新藥和新診斷產品的開發方向；

· 其二，基于對多組學數據的分析來進一步理解疾病和治療的生物學機制，以前置研發中的關鍵決策，從而在靶點、標志物、適應癥、聯用方案等不同層面爭取差異化優勢。

一、與新藥同步開發的“伴隨診斷”

2016年，Foundation Medicine的首個伴隨診斷產品（CDx）獲FDA批準，與新藥進行同步開發，至此，準確針對新藥目標靶點/標志物的伴隨診斷產品成為了腫瘤精準醫療的熱門方向。

相較于傳統的“泛用型”診斷產品，CDx從開發階段，就會與新藥的研發同步，不管是標志物選擇、靶點驗證、目標人群選擇，都為特定藥物“量身打造”，因此往往能更準確的定位適應患者，大大提升用藥人群檢出率。

截至目前，FDA已批準了38個體外伴隨診斷產品，批準了120多個核酸類檢測產品，獲批的伴隨診斷產品與靶向藥物同步開發，絕大多數是抗腫瘤產品，按三類醫藥器械管理。

在參考FDA的相關經驗之后，2020年底，國家衛健委也先后印發了《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2020年版）》兩份文件，旨在加強和規范抗腫瘤藥物的應用管理。

這些文件一方面規定了將“特殊分子病理診斷結果、基因靶點檢測結果”等作為依據，“確認患者適用后方可開具抗腫瘤藥物”；另一方面則對化療、靶向治療、免疫治療的用藥指導基因檢測分別進行說明，包括EGFR、VEGFR等主要基因及信號通路，以及PD-(L)1、TMB等評估受益的生物標記。

在政策的引導下，伴隨診斷也逐步成為藥企競爭的突破口，這也促使制藥和診斷產品企業之間的合作關系愈加密切，國外有羅氏診斷、雅培診斷、Foundation Medicines、Guardant Health、Life Technologies等和跨國藥企密切合作；如今，國內也有不少NGS企業頭部公司關注到市場風向，就在2020年，燃石醫學（基石藥業）、泛生子（正大天晴）等都陸續與各類新藥研發企業展開合作。

二、探索“多組學+大數據”研發全流程服務

在多組學技術不斷進化、數據積累不斷加深，以及深度學習等AI技術快速發展的背景下，一批企業摸索出了通過“多組學+大數據”的全流程服務，實現轉化醫學研究-數據分析 - 中心實驗室 - 伴隨診斷 - 臨檢產品的完整產業布局，全面覆蓋藥企的核心需求，為藥企提供研發決策支持。

具體來看，2018年，隨著羅氏先后收購了基因測序公司Flatiron和Foundation Medicine，“基因數據+藥物研發”的大潮一下子開啟，資本開始大舉進入；到了2020年，國內也有5家基于大數據的基因測序企業完成融資。其中比較有代表性的是，藥明明碼一躍成為細分領域獨角獸企業，諾禾致源也于科創板成功上市。

基因大數據領域2020年融資情況概覽（制圖：36Kr）

從具體的商業模式來看，鑒于新藥領域常規的藥物開發流程，藥企在各個階段需要的支持有所不同。

國內外企業近年來在不同的方向分別做出了探索：譬如通過大數據、AI等技術的應用，幫助藥企發現和驗證標志物，以及探索新靶點等，從而提升新藥研發的成功率并降低成本；或者通過獲取海量的人群基因與表型數據，服務于藥物開發等，像海外的23andMe、Ancestry等近年來便做出了諸多嘗試。就在最近，23andme還表示將通過與VG Acquisition Corp合并的SPAC方式在紐交所上市。

不過，值得注意的是，指導藥企的新藥開發，是復雜而系統的工程，僅僅只有數據儲存和分析能力并不能帶來充分的商業價值，只有加上樣本監測與后續產品開發，具備完善的產業布局，才能充分發揮數據價值。

總得來說，基因檢測在臨床上的應用已經覆蓋早期篩查、疾病診斷、精準用藥、精細研發、精確隨訪的多個場景，各企業正著力提升自身在各個應用場景下的滲透率。在此基礎上，我們也相信，隨著技術的進步和監管的創新，基因檢測行業的發展遠不止于此。

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