3月9日，榮昌生物開發(fā)的創(chuàng)新生物制劑泰它西普（商品名：泰愛®）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）。這標(biāo)志著榮昌生物迎來了首個(gè)正式進(jìn)入商業(yè)化階段的產(chǎn)品。

紅斑狼瘡是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病，而SLE是紅斑狼瘡最常見（占70%）也是最嚴(yán)重的一種形式，病變累及多器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛、腎臟損害、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)受累等，會危及生命，預(yù)后較差。隨著治療技術(shù)的逐步提高，SLE患者的10年生存率從低于50%逐漸提升到60%~70%，標(biāo)志著SLE已經(jīng)由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。

目前，臨床上用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應(yīng)，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長期使用對人體危害很大，會導(dǎo)致感染、胃腸道不適、肝腎功能損害以及糖尿病和高血壓等不良反應(yīng)。過去60年里，美國FDA僅批準(zhǔn)過一款治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物，難以滿足國內(nèi)外巨大的臨床需求。

作為全球首個(gè)獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙靶生物新藥，泰它西普的獲批上市標(biāo)志著全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療實(shí)現(xiàn)重大突破，將為治療帶來革命性變化。

01 獨(dú)特作用機(jī)制，SLE領(lǐng)域?yàn)閿?shù)不多的新藥成功案例

SLE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，主流觀點(diǎn)是認(rèn)為遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導(dǎo)致患者體內(nèi)B細(xì)胞過度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管、腎小球等部位，然后在補(bǔ)體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死；或者抗體直接與組織細(xì)胞抗原作用，引起細(xì)胞破壞，從而導(dǎo)致機(jī)體的多系統(tǒng)損害。  

全球首個(gè)SLE靶向療法貝利尤單抗是針對B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。

泰它西普是由榮昌生物CEO、首席科學(xué)官房健民教授發(fā)明設(shè)計(jì)的一個(gè)抗體融合蛋白藥物分子。與貝利尤單抗不同，泰它西普屬于全球首創(chuàng)的雙靶向SLE療法，可同時(shí)靶向兩類對B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號分子—— BLyS和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。BLyS和APRIL均參與前B淋巴細(xì)胞發(fā)育為成熟B細(xì)胞，最終發(fā)育成為專職產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的整個(gè)過程，BLyS可以與B細(xì)胞表面的TACI（跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子）、BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）、BAFF-R（B細(xì)胞活化因子受體）三類膜受體結(jié)合，對BCMA的結(jié)合力相對較弱；APRIL與TACI和BCMA結(jié)合，同時(shí)中和BLyS和APRIL可以更有效地降低B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答。

泰它西普在設(shè)計(jì)上保留大部分TACI分子的N終端及C終端區(qū)域，并通過生信技術(shù)對片段進(jìn)行優(yōu)化，該片段能夠針對BLyS、APRIL及BLyS/APRIL同/異源三聚體的高度親和力，并保留其在體內(nèi)的生物功能。這種創(chuàng)新較BLyS單靶點(diǎn)能夠產(chǎn)生更優(yōu)藥效。

泰它西普結(jié)構(gòu)示意圖（來源：榮昌官網(wǎng)）

關(guān)鍵性臨床研究結(jié)果顯示，泰它西普高劑量組治療48周的系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)指數(shù)（SRI）顯著高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），對SRI的改善程度要明顯好于目前已上市的生物新藥。  

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma 

全球在研的BLyS項(xiàng)目寥寥無幾，SLE領(lǐng)域成功開發(fā)上市的新藥更是屈指可數(shù)。泰它西普經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)，完全人源化的氨基酸序列有助于降低免疫原性，當(dāng)前還在中國患者中獲得了的出色療效和耐受性數(shù)據(jù)，初步顯示出了成為治療SLE的同類最佳生物療法的潛力。

02 臨床需求持續(xù)釋放，市場空間巨大

SLE多發(fā)于15～45歲女性，男女比例約為1:10~12。根據(jù)美國狼瘡癥基金會的數(shù)據(jù)，全世界有超過770多萬人患有SLE，中國紅斑狼瘡患者人數(shù)尚無準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》數(shù)據(jù)顯示，我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率為30~ 70/10萬人，由此估算，中國SLE患者數(shù)量可能已有近100萬人。

貝利尤單抗作為近60年來全球批準(zhǔn)上市的唯一一個(gè)BLyS抗體藥物，銷售表現(xiàn)一直在小幅穩(wěn)步提升，直到2017年皮下注射劑獲得批準(zhǔn)之后，每周1次的給藥頻率和患者可自行給藥的便捷性極大改善了患者的依從性（此前為靜脈注射，每次給藥時(shí)間1小時(shí)），銷售收入增長趨勢明顯。2019年4月，貝利尤單抗擴(kuò)大適用人群，被FDA批準(zhǔn)用于5歲以上的兒科SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。2020年，貝利尤單抗銷售為9.29億美元（7.19英鎊），接近成為重磅炸彈級藥物。

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

2019年7月，貝利尤單抗在中國獲得批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著國內(nèi)SLE進(jìn)入生物治療的元年。之后，貝利尤單抗通過談判納入了2020版國家醫(yī)保目錄，并于今年3月1日正式實(shí)施。時(shí)隔1個(gè)月之后，泰它西普又在中國獲批上市，掀開了中國SLE臨床治療的新篇章。泰它西普已經(jīng)于2020年1月獲得了FDA關(guān)于在美國開展治療SLE的III期臨床試驗(yàn)的許可，在2020年4月獲得FDA快速通道資格。如果泰它西普能夠在美國順利上市，將是首個(gè)中國企業(yè)開發(fā)在美國上市的生物制劑，為全球患者帶來福音。

未滿足的臨床需求和患者對具有臨床優(yōu)勢治療藥物的渴望，以及SLE的長期用藥可能，也將會推動未來SLE市場的繼續(xù)增長。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的生物藥市場預(yù)計(jì)將以29.3％的復(fù)合平均增長速度增至2030年的132億美元。從2019年開始，中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的生物藥市場將達(dá)到超過80%的復(fù)合平均增長率，在2030年突破20億美元。生物藥也將是SLE疾病治療用藥占比最大和增長最迅速的藥物。

03 產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化，榮昌生物蓄勢待發(fā)

泰它西普是榮昌生物第一個(gè)正式開始商業(yè)化的產(chǎn)品，意味著榮昌生物發(fā)展到了商業(yè)運(yùn)營的新階段，公司為此也進(jìn)行了多方面的準(zhǔn)備。  

一方面，榮昌生物的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)早已開始組建，初期計(jì)劃籌建超過100人的營銷團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)主要成員也均在自身免疫疾病產(chǎn)品和營銷方面具備十分豐富的銷售推廣經(jīng)驗(yàn)。

另一方面，如今醫(yī)保目錄更新節(jié)奏加快，當(dāng)年上市的新藥很可能當(dāng)年就要面臨醫(yī)保談判，如果泰它西普進(jìn)入醫(yī)保，必然要面臨患者需求快速釋放的局面，榮昌生物自然需要為此做好產(chǎn)能準(zhǔn)備。泰它西普還有諸多在研適應(yīng)癥有望擴(kuò)大覆蓋人群，也對未來產(chǎn)能提出要求。因?yàn)槌薙LE，在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病中已經(jīng)觀察到BLyS和APRIL的表達(dá)增加。因此，榮昌生物也在同步開展泰它西普針對六類其他B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病的后期臨床研究，包括針對NMOSD、RA的注冊性臨床研究，以及針對IgA腎炎、干燥綜合癥、多發(fā)性硬化和重癥肌無力的II期臨床研究。

根據(jù)招股書披露的信息，為滿足泰它西普以及后續(xù)產(chǎn)品的商業(yè)化需求，榮昌生物計(jì)劃投入近20億港元，用于泰它西普、維迪西妥單抗、VEGF/FGF雙靶點(diǎn)融合蛋白RC28等產(chǎn)品的臨床開發(fā)及商業(yè)化，以及建設(shè)新生產(chǎn)設(shè)施以擴(kuò)大商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)能及一般企業(yè)運(yùn)營等方面。2020年一季度，相關(guān)建設(shè)已經(jīng)開始，預(yù)計(jì)將于2021年前將細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器產(chǎn)能擴(kuò)大至36000升。

總之，泰它西普不僅是SLE領(lǐng)域?yàn)閿?shù)不多的成功新藥開發(fā)案例，給患者帶來了治療新選擇，同時(shí)也有可能會是首個(gè)在美國市場獲批的生物制劑，甚至是可以在與制藥巨頭的競爭取得優(yōu)勢的藥物，我們對此保持期待。

文章來源：醫(yī)藥魔方

通訊員：劉鎮(zhèn)秀