誰可曾想過，核酸藥物的春天來得這樣快。

一場新冠疫情讓mRNA技術聲名遠播。無論輝瑞還是Moderna，采用mRNA技術研發的兩款疫苗都達到了90%以上的有效性。僅僅一年的時間，更是遠遠快過既往疫苗的研發速度。

“我們一直相信DNA、RNA這些新技術能夠在應對疫病大流行中發揮重要作用。”美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)疫苗研究中心主任John Mascola如是說。

John Mascola口中“新技術”的背后是核酸藥物的崛起。歷經多年曲折，RNA技術難關被攻破，相關藥物如雨后春筍般紛紛獲批。早在mRNA成為明星之前，RNA層面的核酸藥物研發已是一片熱鬧景象，而DNA卻仍是鮮有人成功涉足的領域。

直到近日，DNA技術終于迎來突破。美國生物制藥公司Inovio宣布其針對宮頸癌前病變的DNA藥物VGX-3100首個III期臨床試驗取得積極結果。作為全球進展最快的DNA療法，VGX-3100有望成為全球首款DNA藥物。 值得注意的是，早在2017年東方略就通過license-in的形式以4300萬美元的總交易價格獲得了VGX-3100在大中華區的獨家開發、生產和商業化權利。

繼小分子化藥和抗體藥之后，核酸藥物是否要掀起一場新的藥物革命呢？

東方略董事長仇思念

01 冬去春來的核酸藥物

核酸藥物極大地擴大了“藥”的可能性。

核酸是構成生命的最基本物質之一，分為脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA和RNA對蛋白質的合成起著重要作用。也正因此，不同于傳統小分子化藥和抗體藥與蛋白質結合進而發揮作用的機理，核酸藥物將藥物拓展到了蛋白質之前的基因層面。

這同時也是核酸藥物最大的優勢。

人體內雖然有近2萬種蛋白質，但目前已經獲批相關藥物的蛋白質數量只有約700種， 其余絕大部分被認為不具有成藥性。 這對小分子化藥和抗體藥來說，幾乎是無法逾越的屏障，但對 “跳過”蛋白質的核酸藥物而言卻是優勢。

由于多數核酸類藥物的作用基礎是堿基互補配對原則，制備時往往只需知道靶基因的堿基序列，因此核酸藥物的研發設計更為容易。也正因此，Moderna的新冠疫苗的研發從找到基因序列到臨床試驗僅僅用了63天。

優勢往往與研發困難成正比，巨大的技術難度使核酸藥物的研發經歷了漫長的過程。 隨著一些關鍵技術先后獲得突破，不同分支的核酸藥物也次第誕生。

最先獲得突破的是小核酸領域。作為迄今為止核酸藥物中最成功的代表，小核酸藥物在展現出極大藥物潛力的同時也歷經波折。

1978 年哈佛大學科學家首先提出了反義核酸（ ASO ）概念，直到 20 年后的 1998 年 FDA 才批準首個反義核酸類藥物 Ioins 公司的 Fomivirsen 上市。 同年，安德魯法爾和克雷格梅洛首次揭示了 RNA 干擾（ RNAi ）現象，并在 8 年后收獲諾貝爾生理學或醫學獎。

RNAi的發現催生出眾多專注于此的生物科技公司，小核酸領域迎來第一波狂熱。2006年默沙東斥資11億美元收購RNAi藥物公司Sirna Therapeutics，羅氏和武田為獲得Alnylam公司的RNAi技術注資10多億美元。

但當時RNAi存在嚴重的技術缺陷，核酸藥物的給藥效果差，并且脫靶造成嚴重副作用，治療效果遠遠不如預期。狂熱過后，羅氏、諾華等國際巨頭紛紛退場，小核酸藥物研發迎來相當長時間的低谷。2016年，Alnylam用于治療高膽固醇血癥的小核酸藥物Revusiran在臨床III期試驗中出現死亡病例被緊急叫停，其股價也在當天腰斬。

轉折點出現在2018年，Ioins和Alnylam研發的用于治療由hATTR引發的多發性神經病的兩款核酸藥物先后獲批，其中Alnylam的Patisiran成為全球首個siRNA藥物獲批，其遞送技術解決了此前小核酸藥物面臨的幾大痛點。Patisiran帶來的技術突破為核酸藥物敲開了新的大門，使siRNA成為最熱門的研究領域之一。

至此， 小核酸領域也成功晉升到核酸藥物中最成功的領域。 目前共有13種小核酸藥物獲批。截至 2019 年底，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)的小核酸藥物Nusinersen累計銷售額達47 億美元，成為小核酸藥物第一款“重磅炸彈”。其他幾款siRNA藥物也都取得了極好的銷售額，Patisiran 在 2019 年上市的第一年銷售額已超過 1.5 億美元。2020年黑石宣布投資20億美元支持 Alnylam的RNAi項目，成為 biotech 領域最大的單筆私有投資案例。

而一場新冠疫情，更是讓看起來本無起色的mRNA疫苗名聲大噪。Moderna預計其mRNA疫苗2021年銷售額將達到184億美元，輝瑞則預估其疫苗銷售額達到150億美元。越來越多人相信以mRNA技術為基礎的治療手段，將以更快的速度被應用于以腫瘤為首的其他重要領域。

02 有望成為兩個“第一”  

如果說核酸藥物迄今的發展使得我們第一次能夠把對生命的調節系統化擴展到RNA層面，DNA則是下一個等待被攻破的領域。

美國時間3月1日，Inovio在官網宣布其針對宮頸癌前病變的首個DNA創新藥物VGX-3100Ⅲ期臨床試驗取得積極結果。VGX-3100是全球首個針對HPV癌前病變的DNA藥物，其適應癥包括HPV感染引發的癌前病變和異常增生，由Inovio與中國腫瘤創新藥企東方略共同研發。

Inovio公告顯示，其對VGX-3100開展了針對宮頸癌前病變的全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床Ⅲ期試驗。III期試驗的REVEAL 1(關鍵性III期試驗)和REVEAL 2(驗證性III期試驗)正在進行中，旨在評估和驗證VGX-3100的安全性、耐受性、免疫原性和有效性。REVEAL 1試驗數據顯示，針對全部可評估受試者，治療組相比安慰劑組呈現的有效率明顯高于對照組，具有統計學意義，達到本次臨床試驗主要終點，臨床療效次要終點也全部達成。

首個 III 期試驗獲得積極結果，在進一步 證實了 DNA 藥物 概念 的同時，也大大提高了 VGX-3100 通過整個臨床試驗的成功率。 東方略董事長仇思念表示， REVEAL 1 試驗將繼續進行為期 18 個月的安全性和持久應答率，與正在進行中的 III 期 REVEAL 2 試驗的結束時間相差不會太久。 如果一切順利， VGX-3100 將在兩年內 提交 上市 申請 。

如果成功上市，VGX-3100將實現兩項第一：全球第一款DNA治療藥物，全球第一款宮頸癌前病變治療藥物。

研發出DNA藥物是東方略與Inovio的共同夙愿，從合作之初即致力于DNA免疫療法研究。目前，Inovio擁有至少15條DNA藥物研發管線，主要針對HPV、HIV相關疾病、癌癥和傳染病，以及當前正熱的新冠疫苗。Inovio能夠擁有全球臨床進展最快的DNA藥物管線，依托的正是其獨有的DNA質粒技術和電穿孔傳遞平臺技術。  

東方略BD負責人范亞智表示，和RNA藥物曾受困于遞送系統類似，如何將DNA質粒高效地注入細胞核內是DNA藥物面臨的重大難題。Inovio通過其核心電穿孔傳遞平臺技術，利用智能設備制造出一個短暫的電脈沖可逆地在細胞膜上打開小孔，使得DNA質粒高效進入細胞核內，從而克服了DNA藥物起效的關鍵性限制。

東方略能在2017年開出4300萬美元高價展開合作，拿下VGX-3100和電穿孔傳遞平臺技術在大中華區的所有權益，看中的也正是Inovio在DNA藥物這一前沿領域的豐富經驗和技術優勢。

填補未被滿足的臨床需求，則是東方略看中的另一點。

Inovio總裁Joseph Kim表示，“一旦獲批，VGX-3100將為HPV-16/18相關疾病患者帶來重大的治療選擇。”這也意味著作為全球首款針對宮頸癌前病變的治療藥物，未來如果成功上市，VGX-3100將為中國數千萬HPV感染引起的宮頸癌前病變患者提供首個替代手術切除的治療方案。

世界衛生組織數據顯示，宮頸癌是發展中國家女性第二大常見癌癥，而HPV病毒是宮頸癌的主要原因。高危型HPV能夠引起生殖道、肛門、口腔等部位的癌前病變，如不進行醫療干預，就有進展為癌癥的可能性。研究顯示，90%以上的宮頸癌都與HPV感染有關，其中以高危型HPV16和HPV18最為突出，引起了70%-80%的宮頸癌。一部分HPV感染者會在數年時間內發展為癌前病變或宮頸癌。

2006年FDA 批準全球首款宮頸癌預防性疫苗，整整十年后HPV疫苗才進入中國。由于HPV疫苗免疫應答與年齡關系密切，世衛組織推薦9~14歲的女孩為首要接種對象，國內有數以億計的女性錯過了預防接種的最佳年齡。

有資料統計，中國每年新增上百萬宮頸癌前病變患者，目前患者人數已超過1000萬。而全球范圍內尚沒有針對宮頸癌前病變的治療藥物，手術切除是唯一的治療手段。但手術治療不僅伴隨疼痛、出血、感染等風險，還不能完全清除HPV病毒，因而存在一定的復發風險。  

仇思念表示，與針對健康人群的HPV預防性疫苗不同，VGX-3100 作為DNA藥物針對的是已經感染了HPV病毒以及發生癌前病變的患病人群，并且沒有年齡限制。與手術切除的治療方法相比，VGX-3100則只需注射三針，方便、安全、有效。  

03 少有人走的路

“VGX-3100取得階段性的成果，對我們來說的確增加了很多信心。”提起這次全球多中心III期臨床效果，仇思念難掩自豪。

這在某種程度上是對東方略整體戰略的一次肯定。  

東方略成立于2015年，是由專注于醫藥大健康領域的投資公司東方高圣與著名醫藥企業家楊維平共同創立，股東囊括上市公司泰格醫藥、德展健康、金城醫藥和著名投資機構晨興創投等。 仇思念表示， 從成立之初東方略便將目標聚焦于發現真正first-in-class的腫瘤創新藥。

在成立后的兩年時間里，東方略搭建起強大的BD團隊，通過license-in的形式去美國尋找符合自己戰略需求的腫瘤創新藥。  

“不管是這次的VGX-3100還是其他產品，是不是真正的first-in-class創新，有沒有巨大的商業價值是我們進行合作的出發點，東方略不會去重復別人做的事情。”

刻意避開擁擠的賽道、同質化的靶點，東方略走了一條少有人走的路，與Inovio的合作便不失為一個典型的例子。范亞智表示，尋找合作的過程中其實看了很多項目，諸如現在火熱的ADC等，但東方略還是希望找到真正可以獨占的賽道。

仇思念說，“我們對講故事融錢不感興趣，相比于短期權宜之計，我們更傾向于做長期的戰略打算。公司在成立的時候就想的很明白，無論團隊建設還是股東選擇，都是以最終商業化、產業化為目標。 ” 

東方略努力在商業價值與研發風險中尋找平衡。“我們一方面避開那些臨床上同質化高的擁擠項目，另一方面盡量去找臨床上已獲得一定程度驗證的項目。每談一個項目我們都會投入相當多精力，研究臨床數據、判斷成藥性、訪談專家、走訪醫生和患者、判斷市場大小...在做商業判斷時我們有自己的估值模型，做充分的調研，看看這款產品商業價值到底有多大，未來能賺多少錢。這決定了我們做與不做，花多少錢，談什么條件。”仇思念說。  

商業化這個制藥業流程中相對靠后的環節被提到東方略決策的最前端，從始至終。這跟東方略骨子里的產業化背景密不可分。與很多科學家創辦的創新型藥企不同，東方略在最開始立項時就對產品的商業化有著全盤的考量。

“東方略的聯合創始人兼CEO楊維平先生是中國醫藥行業首屈一指的企業家，在擔任德國費森尤斯中國公司的董事長兼總裁期間，每年創造利潤幾十億，還曾擔任華潤雙鶴的總裁，深度了解醫藥產業的本質。實控人東方高圣在資本市場有著20多年的發展歷程，擔任過上百家上市公司的投資并購顧問，經歷過幾次金融危機，也見證了很多企業的起起伏伏，特別是對制藥領域，我們清楚企業發展的周期和規律，深諳急功近利的危險。因此，我們追求的是企業核心產品的商業價值，而不是資本市場的短期泡沫或概念。”

仇思念表示，迄今東方略經歷天使輪和A輪兩輪融資，融資規模近9億元人民幣，主要投資人都來自產業資本，其中包括國內心腦血管龍頭企業德展健康、國內中間體領域龍頭金城醫藥和CRO龍頭泰格醫藥等。產業資本的加持在為東方略整合產業鏈上下游提供資源的同時，也為其商業化提供了堅定有力的支持。

正是這樣的努力，換來了全球首款DNA藥物的合作。

仇思念表示，VGX-3100是東方略長期以來投入精力最多的項目。“現在中國也已經進入臨床III期試驗，我們會快速推動，爭取與美國同步上市。”