從 2017年開始，生物醫藥創新在中國真正起步，這兩年 生物醫藥 主要還是以 me too或者 license   in 為主流的模式。 2020年底國家醫保談判結果 公布后 ，大家意識到如果沒有差異化的產品，就必然面臨非常激烈的競爭。

中國的生物醫藥創新是不是到了一個分水嶺？我們是不是要去做一些First-in-class，還是完全差異化的創新？在行業的爭議也很大，因為Fast-follow是風險和性價比較高的模式，但是做First-in-class或者差異化產品，必然面臨更大的風險。

但從中國市場的發展和國家醫保政策來看， 生物醫藥的創新已經到了必須要去做具有全球價值的完全差異化或者原創的階段。

生物醫藥行業主要是受兩個因素的驅動：技術和政策。

生物醫藥新技術發展日新月異。無論是小分子、大分子還是細胞治療，還是基因療法等等都有很好的進展。這些生物醫藥技術都在為醫藥研發帶來一些革命性的變化。

無論哪種藥物形式，各有特色，不是誰淘汰誰的問題，而且各有各的優勢。比如小分子可以口服、可以作用于細胞內的靶點，大分子的特異性更強、安全性更高，但目前還主要在做細胞膜上的一些靶點。在這種情況下，將來藥物的研發肯定是多種藥物形式共存的時代。

01 小分子突破“不可成藥”靶點

在過去兩年中，小分子首次突破“不可成藥”靶點KRAS。2020年安進提交了該靶點藥物AMG510用于治療非小細胞肺癌的上市申請，預計2021年會上市。這是小分子共價和變構技術的一個突破。KRAS是癌癥里面的一個常見的驅動基因突變，號稱癌癥基因之王，但是它像一個光溜溜的球一樣的，沒有合適的口袋，傳統的小分子很難去靶向。通過共價抑制劑進行修飾可以誘導蛋白的構象發生變化，達到突破不可成藥靶點的效果。 

還有PROTAC（靶向蛋白降解）技術，原理非常簡單。以前傳統小分子藥物主要是直接靶向蛋白進行作用，例如靶向一個激酶，抑制酶的功能。而PROTAC技術像一個“啞鈴”，“啞鈴”的一端結合要降解的靶蛋白，另一端結合泛素連接酶，可以對靶蛋白進行泛素化，從而使靶蛋白能被蛋白酶體識別并降解。

該技術在運用層面可以克服耐藥性。如果一個靶向藥對應的靶蛋白出現了變異，則藥物可能會失效；而PROTAC介導的降解是反復迭代的模式，所以在靶蛋白突變或過表達情況下，PROTAC能表現出更好的耐受性。PROTAC技術更大的前景在把“不可成藥”的靶點變成“可成藥”靶點。最近，PROTAC技術代表公司Arvinas臨床數據初步驗證POC，股票一個月內累計漲幅超過230%。另一組數據也顯示了該細分領域的熱度， 上游行業的CRO公司來自PROTAC技術服務的收入從2016年5000萬元飆升至4.74億元，年復合增長率達到212%。

在小分子領域，也有一些基礎研究的突破，比如說MicroED技術，大家知道冷凍電鏡技術以前主要是應用在大分子上，比如施一公教授等科學家做蛋白結構的解析經常使用冷凍電鏡技術。美國科學家把這個技術應用于小分子上復雜化合物的結構解析。不過，現在技術成本很高。如果像基因測序一樣，成本大幅度降低后，必然給小分子藥物的研發帶來革命性的變化，特別如何解析小分子化學結構，如何控制雜質等。所以它也成為了2018年科學雜志的十大科學突破之一。

當然任何一個技術能不能帶來應用的突破，還要看后續的發展，還有多長時間能夠帶來真正實質上的突破，我們還要持續去跟蹤，但這樣的技術還是很值得大家去關注，因為它可能帶來整個行業的革命性的變化。所以真正領先的公司，就是能夠比別人快半步去預測這樣的技術帶來的變化。

02 大分子領域：單抗漸入成熟期，雙抗、ADC爆發

在大分子領域，單抗技術本身在慢慢進入成熟期，這幾年在中國出現了很多明星公司，包括百濟、信達、君實等。現在基于新靶點開發新單抗，有了藥明生物或一些其他CRO平臺，門檻越來越低，但單抗本身作為一種藥物技術也有很多創新，比如說雙特異性抗體，一個單抗分子中做兩個彈頭，可以跟兩種不同的靶點結合或跟不同細胞上的靶點結合。雙特異性抗體給單抗的創新帶來了更多的機會，首先它可以進行無限組合，再者他在CMC上的門檻也更高一些。

我們可以看到今年雙抗的臨床數量非常迅速的增加， 幾乎所有抗體公司都在嘗試雙特異性抗體的開發。 最近基因泰克把很多雙抗的項目臨床都給停掉了，新技術必然很多未知因素，有一定的風險。現在國內有一種現象，就是不管什么都拿來隨機一組合做成雙抗，或者是為了做雙抗而去做雙抗，我覺得值得大家去認真思考。

另一個就是ADC領域，概念已經不新了，就是20年前大家提出來想做一個所謂的智能炸彈，因為過去腫瘤藥物特別是化療，最大的缺點就是殺敵1000自傷800。最早大家就想能不能通過一個只是靶向腫瘤細胞的單抗把毒素帶到腫瘤里，進行特異性的殺傷。

現在已經有十個ADC藥物上市，但為什么2020年突然變得特別火熱？我覺得最大的催化劑就是第一三共的DS-8201獲得了革命性的成功。這個藥物其實顛覆了大家對ADC的看法，譬如以前認為ADC作為大分子進入腫瘤組織比較難，且進入的數量比較少，所以ADC連接payload，也就是小分子毒素一定要非常高的活性，IC50一般要達到pM 級別，這樣的分子很少，因此，毒素一般是微管抑制劑等天然產物。

第一三共的DS-8201第一次向大家證明，毒素分子不需要PM級別的活性，可以通過一個單抗上連接多個毒素分子和旁觀者效應進行彌補，這給ADC領域的創新帶來了很多機會，因為 一旦小分子可以進入中等活性的納摩級別（NMM），可做的創新就非常多 。此外，linker也在不斷更新迭代，大家也在不斷地發現一些可以作為ADC的新靶點。在這些因素共同作用下，無論是小分子的創新，還是單抗的創新，還是linker的創新，都能夠帶來一些有前景的組合和嘗試，比如小分子免疫抑制劑作為payload，有的產品已經進入一期臨床。ADC領域也是去年交易最火爆的領域，幾億、十幾億美元的交易很多。

03  細胞療法、基因療法成果顯現

第三個領域就是細胞療法，我們特別熟悉的是CAR-T，它第一次讓大家看到腫瘤，特別是血液瘤是有可能被治愈的。

在CAR-T發揮良好療效的同時，也存在一些缺陷。譬如可怕的副作用，特別是炎癥因子風暴和神經毒性。這樣的例子就在眼前，諾華公司由于CAR-T在實體瘤中效果差而放棄實體瘤的研究。還譬如，對于中國患者來說，存在一個難以逾越的鴻溝，因為CAR-T是個性化的藥物，完全不同于現有藥物，它需要病人住院抽血然后提純改造再回收，整個過程生產成本非常高，所以價格很難降下來。在中國這樣的醫療體系下商業化前景不明朗，能否納入醫保具有一定的不確定性。所以現在大家都在探索通用型的CAR-T產品，但還沒有比較好的數據出來。

基因療法，從2008年開始受大家關注。基因療法其實是一個廣義的說法，廣義的基因療法既包括合成的RNA藥物，也包括通過AAV將DNA轉運至人體，也包括更先進的基因編輯。

2018，基因療法領域取得了兩個突破性的標志成果，一是FDA第一次批準干擾小核酸藥物，二是第一次批準了通過AAV遞送的基因藥物。 基因編輯現在還處在非常早的時期，但也有非常重要的進展。 譬如2020年CRISPR-Cas9技術獲得諾貝爾獎；2020年3月4日，Editas和艾爾建宣布CRISPR藥物AGN-151587完成首例患者給藥，這是世界上首個患者體內給藥的CRISPR基因編輯療法：2020年12月，EDT-301治療SCD臨床前數據驚艷，CRISPR三巨頭Crispr、Intellia和Editas股價齊飛。

其實基因療法是從罕見病開始的，罕見病這個領域比較大的話題就是我們做不做孤兒藥，因為孤兒藥意味著患者很少，也意味著藥物可能上市之后要賣天價。美國通過商業保險來支持孤兒藥，中國特別是醫保能不能支持孤兒藥的開發，現在也具有一定的不確定性。

但作為從事技術研究的工作者來看，國家對孤兒藥的買單實際上也是間接對科學技術的探索， 其實無論是核酸藥物還是基因編輯技術都是從孤兒藥開始的 。所以，我們還是希望國家能夠大力的支持孤兒藥的發展。

04 RNA藥物“王者歸來”

RNA藥物，從五六十年代大家就開始研究，在半個世紀的發展中經歷了幾起幾落，從2018年開始才真正“王者歸來”。有數據顯示，當前全球在研的RNA藥物超過200個，以ASO和siRNA為主，預計2025年市場規模超百億美元。 這主要受藥物遞送技術的成熟影響，預計RNA藥物在今后十年中一定會成為第三大藥物。 由于缺乏技術沉淀，特別是遞送技術，目前國內在研RNA藥物不多，還有填補空白的機遇，無論是投資還是創業，是一個好的方向。

不過當前RNA藥物的適應證仍以罕見病為主，很快將進入到慢病領域。Inclisiran是全球首個用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小干擾核酸藥物，一年打兩針，血脂就可以平均下降52.3%，副作用與安慰劑差不多， 極有可能慢慢擴展至慢病領域 。如果在真實世界上安全性得到驗證甚至可以用來預防心血管疾病的出現。如果真正用來預防，必然給心血管領域帶來革命性的變化，這樣的可能性是非常大。此外，RNA藥物對乙肝的治療在臨床2期也取得了很好的效果。

2020年Moderna公司mRNA疫苗的上市，不但是RNA技術的里程碑，也是疫苗的里程碑。因為在此之前你很難想象一個新病毒出現，開發疫苗只需要不到一年的時間，像我們開發HIV疫苗已經40年了，至今仍未成功。但新冠疫苗從病毒發現、病毒基因序列獲取，到疫苗上市在一年的時間里完成，這在以前是無法想象的，這完全得益于mRNA技術發展的積累。

RNA技術的發展，還讓“藥物定制”成為可能，即推動單病人時代的到來。 Mila是第一個嘗試藥物研發定制的病人，她患有罕見疾病“Batten’disease”，是由于基因MFSD8插入SVA變異造成的。如果沒有治療，女孩很快將會因為大腦退化而死。波士頓兒童醫院的Dr.TiothyYu為她設計了一款靶向SVA的反義核酸藥物，取名”Milasen”，并委托CRO公司完成了定制合成。通過與FDA的反復溝通，FDA第一次批準了為單個病人研發的藥物進入臨床研究。Mila注射“Milasen”后，癥狀得到了控制。不過，現在Mila已經去世了。

“單病人”概念也就是在2019年10月份新英格蘭雜志報道Mila的案例后，FDA兩位主任Dr.Woodcock和Dr.Marks在同期雜志上發表評論時提出來的。當時評論主要內容是“RNA技術等新技術的發展，有可能推動藥物定制的時代到來。，也就是一個藥對一個病人研發，進入這個時代后，所有制藥模式全部被顛覆，患者與醫生是伙伴關系。”藥物安全性要達到什么程度？怎么算是有效？成本由誰來支付？如何保證過去藥物工藝產生的現在的資源模式？都需要考慮。如果私人訂制變成可能，以后會帶來什么樣的商業模式，我們并不能夠進行預測，但是我想這一天終究要來。

其實除了這些藥物技術進展，生物醫藥的發展其實就是生物學的發展。這兩年生物學的基礎研究也有很大的發展。比如以前分子生物學研究的都是生物大分子，不管是DNA還是蛋白，都是研究了他們的一些化學反應和相互作用但很少有人去關注其物理狀態。 最近生物相變成為生物基礎研究最熱門的一個領域 ，《Science》、《Nature》雜志上幾乎每一期都有生物相變的文章，這個領域遲早可能要獲諾貝爾獎，而且生物相變的研究會給藥物發生帶來一個巨大的機會。比如說Dewpoint Therapeutic（該公司于2019年成立，是全球第一家生物相變的公司）最近發現一個老藥Tamoxifen的耐藥機制與生物相變有很大關系。

生物相變現在在美國已經成為發展非常快的領域，2020年基于生物相變的公司紛紛成立 ，11月由美國風險投資公司Apple Tree Partners（ATP）孵化的Nereid Therapeutics成立，并獲得了5000萬美元的A輪融資，12月由生物分子冷凝物領域的“科學家”們創立Faze Medicines，并獲得8100萬美元的A輪融資，我預測這個領域在兩年里也會成為一個比較重要的方向。可惜的是我們現在對這個技術如何去做藥，有什么靶點尚不清楚，還有可以關注的技術，是人工智能在生物醫藥領域的應用。

本文根據微境生物創始人、首席執行官謝雨禮在E藥經理人2021中國醫藥產業新年展望會上的報告整理。