從2020年11月常衛清獲批以來，對于癌癥早篩第一證的討論就沒有停止過。包括在動脈網公眾號有關常衛清報道的留言區中，也時常有讀者詢問，常衛清與此前獲批的其他結直腸癌診斷類產品究竟有何不同？

雖然諾輝健康已經多次在公開報道中解釋了批文上適用范圍的不同，但是這畢竟只是諾輝健康的一面之詞。能夠為藥監局批準上市的產品，做公信力背書的，恐怕也就只有國家監管部門。

2021年3月5日，中國器審微信公眾號發表了名為《結直腸癌篩查產品國內外現狀及臨床評價要求》的文章。文中特別針對FIT-DNA檢測技術，也就是常衛清所屬的產品類別，進行了相關分析，并結合臨床需求，總結了結直腸癌篩查產品的臨床評價要求。

此次CMDE終于在公開渠道正式發文，常衛清的“癌癥早篩第一證”想必不會再有爭議。但是圍繞著常衛清的相關信息，CMDE又在文中披露了有關早篩產品審批的更多細節。因此我們此次撰文拆解CMDE的這篇文章，希望可以對常衛清身后其他早篩產品的申報有所幫助。

（文中有部分內容為對該文的直接引用，均以“斜體”表示。）

CMDE官方發文，常衛清獨一性再無爭議

可能有些讀者對于CMDE不是特別了解，所以在此先做一下簡要介紹。

CMDE，全稱國家藥品監督管理局器械技術審評中心，是國家藥品監督管理局下設的直屬機構，負責與醫療器械相關的技術審評、檢查、規范制定等多項工作。其中在此處尤其需要強調的是，CMDE的職責之一，正是“申請注冊的國產第三類醫療器械產品的受理和技術審評工作”。也就是說，常衛清的申報審批過程中，關鍵性的技術審評工作，就是由CMDE完成，并且相關產品技術審評報告也已經在CMDE網站上公開。

本次發文的“中國器審”微信公眾號，其賬號主體正是CMDE官方賬號。

CMDE為什么發文？按照文中的說法，主要是因為常衛清的獲批上市引起了醫療器械行業的廣泛關注，“一方面是由于‘篩查’產品廣泛的受眾將帶來高額的市場價值，另一方面，更多的原因在于臨床對于癌癥‘早篩早診’的強烈需求”。

因此在CMDE發布的內容中，除了對于結直腸癌早篩環境的客觀描述，還特別分析了FIT-DNA檢測技術在結直腸癌篩查中的風險和收益，并結合獲批的產品，總結了結直腸癌篩查產品的臨床評價要求。

那么CMDE是如何描述常衛清的？

首先，文中直接說明了“此前批準的相關產品均未按照上述要求進行前瞻性的臨床試驗”，“不足以支持其用作疾病早期篩查方法”；并在全文的結論部分非常明確的指出常衛清是“同類產品首個批準上市的創新產品”。常衛清的唯一性得到了監管部門非常明確的支持。

CMDE在文中大篇幅的介紹了常衛清前瞻性大規模臨床試驗的相關數據，并明確說明了常衛清的臨床意義在于“將高風險人群進一步分層，從而改善高風險人群的結腸鏡依從性，促進其獲得及時的診斷和治療，避免因腸鏡依從性差而導致疾病進展。同時也使有限的結腸鏡資源得到更好的分配”。

這一段話可以簡單的概括為，常衛清并不是要替代腸鏡，而是最大化利用有限的腸鏡資源。

說得更透徹一點，腸鏡仍然是結直腸癌篩查的金標準，即使常衛清的臨床數據十分亮眼，卻仍無法在臨床上取代腸鏡。但是“我國結腸鏡資源匱乏且分布不均，尚不能滿足大規模人群篩查的需要”，再考慮到腸鏡檢查的復雜性和不適感，大量高風險人群無法，或不愿意接受腸鏡檢查。

此時常衛清就可以作為腸鏡檢查前的第一道關口。由于極高的陰性預測值（99.6%），大量常衛清檢測陰性的人群可以不過多占用有限的腸鏡資源，僅在有必要的情況下接受腸鏡檢查?！?em>與不進行精篩過程相比，高風險人群濃縮了4.8倍，提高了結腸鏡檢查效率，并有助于改善高風險人群的腸鏡依從性”。

官方透露早篩臨床評價，聚焦三大指標

除了為常衛清站臺，CMDE此文中還以常衛清和此前獲批的其他產品為例，闡述了結直腸癌早篩產品的臨床評價標準。具體內容還請參考原文中的相關描述，但是我們在將CMDE文中提到的幾個評判標準上的關鍵點提煉，并總結如下。

1.前瞻性入組；

2.入組人群應當針對預期的篩查人群；

3.在臨床靈敏度、特異性、陽性/陰性預測值等評價指標中，臨床靈敏度和陰性預測值是早篩產品非常關注的性能指標。

具體來說，前瞻性入組和入組人群條件的設置，都是為了與產品的實際使用情況一致。畢竟早篩產品的最終目的是為了在疾病進展的早期發現疾病。如果以已經確診的患者為基礎進行回顧式隊列的研究，并不能準確地表明產品在早篩上的有效性。

我們總結出的第三點，則更明確的表明了CMDE對于早篩產品的臨床試驗結果要求。在上圖所示的四個數據維度中，CMDE更關心靈敏度和陰性預測值。對應到四個象限中，可以很明顯的發現，影響靈敏度和陰性預測值的關鍵性點，在于假陰性，也就是被診斷產品判定為陰性，但實際金標準陽性的人群，俗稱“漏檢”人群。

如果假陰性不夠低，在實際產品使用過程中，大概率發生的事情就會是，大量的患者因為檢測中的假陰性而沒有接受金標準的診斷，導致這部分人群雖然使用了早篩產品，但最終還是貽誤了最佳治療時機。這與早篩產品的初衷明顯是相悖的。

這也就是為什么參與常衛清臨床試驗的醫生經常會在公開場合強調常衛清的陰性預測值。并不只是因為99.6%的數字好看，更重要的是，對于一個定位于早篩的產品來說，能做到“不漏檢”，才是真正的好產品。

所以基于這幾項臨床試驗的相關要求，CMDE在文中也解釋了為何此前獲批的產品未能被批準為早篩產品，對應上文的三個關鍵點：

1.“均未按照上述要求進行前瞻性的臨床試驗”；

2.“僅針對結直腸癌不同分期患者和非結直腸癌患者進行富集入組”；

3.“無法對產品陽性預測值和陰性預測值進行系統性評價。同時產品的靈敏度不能達到較好的水平”。

反觀常衛清，以前瞻性臨床試驗的方式入組了4245例（CMDE數據）結直腸癌高風險人群，實現了對結直腸癌95.5%的靈敏度和99.6%的陰性預測值。同時對進展期腺瘤的檢測靈敏度也達到了63.5%，可以有效的幫助降低腸癌發病率，防患于未然。這一系列的數據也幫助常衛清最終拿下了“癌癥早篩第一證”。

當然此處仍需強調的是，雖然常衛清的陰性預測值已經很高，但還是沒有達到100%。所以“陰性結果并不能完全排除疾病風險，鑒于受試者為高風險人群，因此在必要時仍應建議進行腸鏡檢查”。

多份指南/共識承認FIT-DNA價值，常衛清臨床開閘

在CMDE的本篇文章中還大量引用了發表于《中華胃腸外科雜志》上的《中國結直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》（以下簡稱“共識”），尤其引用了“共識”中整理成圖的結直腸癌篩查防治路徑。

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，常年位居發病率前三甲。腸癌早篩最大的問題在于在癌癥早期，大多數患者并沒有明顯的癥狀，因此經常到發現便血才去診治。而此時的癌癥已經發生了進展，需要通過手術才能處理，并且五年生存率并不樂觀。

作為結直腸癌篩查的金標準，結腸鏡在降低結直腸癌的發病率和死亡率上至關重要。但是由于對技術和設備要求高，并且檢查時會帶來一定的痛苦和并發癥風險，很多國家都沒有采用一步法的結腸鏡檢查，而是通過一些預先篩查手段首先進行患者分層，篩選出結直腸癌高風險人群，再有針對性的進行結腸鏡檢查。

考慮到我國的結腸鏡普及情況，“共識”給出的路徑也覆蓋了腸鏡前的篩查過程。并且前瞻性的將FIT-DNA檢測納入考慮，并將患者分層過程分為初篩和精篩兩個階段。

從圖上可以明顯看出，問卷風險評估、FIT、FIT-DNA檢測和腸鏡都能對人群實現結直腸癌的初步篩查。而到精篩階段，對于風險較高的人群，現有的解決方案中，就只有常衛清對應的FIT-DNA檢測能夠在腸鏡前實現較為精準的人群分層。

FIT-DNA檢測的重要性，確實已經在結直腸癌早篩領域形成了廣泛的共識。在2021年1月發布的《中國結直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》中同樣將“多靶點糞便FIT-DNA”列為了除結腸鏡、FIT、乙狀結腸鏡、結腸CT成像技術之外的第五種結直腸癌早篩方法。

在有關多靶點糞便FIT-DNA的相關介紹中援引了美國此前研究的相關數據。每三年一次多靶點FIT-DNA檢測，獲益可以達到結腸鏡篩查策略的84%，與每5年一次軟式乙狀結腸鏡篩查策略獲益相同?；诖耍爸改稀蓖扑]每3年進行一次多靶點糞便FIT-DNA檢測。

借助官方背書和行業共識的力量，諾輝健康下一階段的關鍵性目標，將在于優先開拓臨床市場。常衛清的官方定價為1996元，作為一款經過大規模臨床試驗的早篩產品，這是個合理的定價。但是如果從C端用戶的視角上看，接近2000元的價格也確實不算便宜。加上此前沒有其他早篩產品為常衛清做市場鋪墊，想要讓C端用戶在短時間內接受，并選購常衛清，可能還比較困難。

因此，諾輝健康的市場推廣選擇了另外一條路線，先從院內入手，再逐漸擴展到院外。首先醫生對于早篩重要性的認知是非常明確的，充分的基礎知識，也讓臨床醫生可以快速理解常衛清對于結直腸癌早篩的重要意義。其次，會前往醫院進行相關咨詢或檢查的用戶，是廣大用戶中早篩意識比較前衛的群體。這部分群體更容易在聽取醫生的介紹和建議后，選擇常衛清作為腸鏡前的篩查選項。

所以常衛清對于早篩市場的重要意義，不止于首證的獲批。在臨床層面上，早篩產品的臨床標準因為首個產品的獲批而更加明確；而在市場層面上，諾輝健康則作為探路者在早篩市場中前行。正如我們此前所說的，早篩市場才剛剛開閘，我們期待的不止是常衛清不斷取得更好的成績，更值得期待的是越來越多的產品進入臨床，最終讓早篩成為診療前的常態。