一分鐘速覽研究精要

2月18日，《自然醫學》雜志（Nat Med，IF=36.13）上發表了一項在44例可手術NSCLC患者中進行的納武利尤單抗±伊匹木單抗（O±Y）新輔助治療的II期隨機試驗（NEOSTAR）。結果顯示，I-III期NSCLC患者接受O+Y聯合新輔助治療帶來了顯著的臨床獲益，表現為病理學緩解（MPR）、腫瘤免疫細胞浸潤以及免疫記憶增強。

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研究背景

既往，局部可切除NSCLC新輔助化療的MPR率在7%-27%之間；PD-1/PD-L1單藥新輔助的MPR率在19%-45%之間。

此前，O藥聯合化療在可切除NSCLC患者中進行的III期研究CheckMate-816達到病理完全緩解（pCR）的主要研究終點。O+Y聯合治療可改善轉移性NSCLC患者的臨床結局，但其在可手術NSCLC的療效和對免疫微環境的影響仍不清楚。 NEOSTAR是一項II期研究，旨在評估O±Y新輔助治療用于I-IIIA期可切除早期NSCLC的療效。該研究最早在2019年ASCO年會上披露，2月18日，全文在《自然-醫學》雜志正式發表。

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研究方法

這項單中心、隨機、II期研究于2017年6月至2018年11月期間招募了44位可手術切除的IA-IIIA期NSCLC患者。患者被隨機分配到兩個治療組：A組（n=23）接受3次nivolumab單藥治療，B組（n=21）接受3次nivolumab加1次ipilimumab治療。

▲研究設計（來源：Nat Med，下同）

研究的主要終點為主要病理學緩解（MPR），定義為手術中存活腫瘤≤10％。根據新輔助化療的歷史對照檢驗每個治療組的MPR率。

次要終點包括毒性、圍手術期發病率和死亡率、根據RECIST v.1.1評估的客觀緩解率(ORR)、生存結局、根治性切除（R0）率、病理學完全緩解（pCR）率（定義為切除腫瘤標本中存活腫瘤的比例為0%）以及切除腫瘤組織中TIL的定量。探索性終點包括生物標志物分析等。

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研究結果

總體而言，41例患者完成了計劃的治療方案，37例患者在試驗期間接受了手術。

在ITT人群中，O+Y聯合治療組達到預先規定的主要終點閾值，21名接受治療的患者中有8名獲得了主要病理學緩解，MPR率達到38%。O藥單藥組的MPR率為22%（5/23），未達到預設的療效邊界。

▲ITT人群的病理學緩解

▲nivolumab(b)和nivolumab + ipilimumab(c)組新輔助治療末次給藥后至少14天，總體腫瘤大小較基線的放射學百分比變化的瀑布圖。
在接受手術切除的37例患者中，O藥單藥組和O+Y聯合組的MPR率分別為24%（5/21）和50%（8/16）。
與單藥相比，聯合治療產生更高的病理學完全緩解率（pCR，38% vs 10%），更少的存活腫瘤細胞（中位數 9％ vs 50％）。毒性特征總體可控，無新的安全性問題。
在對切除組織的探索性分析中，研究人員觀察到聯合治療組患者腫瘤的CD3+和CD3+CD8+T淋巴細胞、組織駐留記憶T細胞（TRM）和效應記憶T細胞腫瘤浸潤水平較高。
此外，聯合治療的病理反應還與某些腸道微生物（Ruminococcus and Akkermansia spp. ）的多樣性和豐度相關。

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討論

分析37例接受手術切除患者的數據顯示，聯合治療組的MPR是單藥組的2倍（50%vs 24%），pCR是單藥組的近4倍（38%vs 10%）。
然而，聯合治療組MPR率的95%置信區間相對較寬（18-62%），提示有必要開展更大樣本量的研究，從而更精確地確定主要終點的改善幅度。
此外，與單藥治療相比，接受聯合治療患者的腫瘤中CD4 +（非Treg）CD103 + 和CD8 + CD103 + TRM以及效應記憶T細胞的比例更高。
考慮到早期腫瘤在手術切除后有復發的趨勢，這一觀察結果尤其令人鼓舞。有研究提示，CTLA-4和PD-1阻斷的聯合治療介導了從耗盡的CD8+T細胞擴增到活化的效應CD8+T細胞擴增的轉換。在納武利尤單抗中加入伊匹木單抗可能增強具有免疫記憶表型的效應T細胞的腫瘤浸潤。
作者評論說，該項研究的主要局限性在于沒有足夠的效能（Power）正式檢驗兩個治療組之間臨床活性和免疫應答的差異，而是將兩組的腫瘤應答與新輔助化療的歷史對照進行比較。

研究提示，基于納武利尤單抗+伊匹木單抗的新輔助治療可增強病理學反應、腫瘤免疫浸潤和免疫記憶，有待在可手術NSCLC患者開展進一步研究。

Tips

參考資料：

Nat Med. 2021 Feb 18. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2.