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根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）藥品評審與研究中心（CDER）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2021年1-2月FDA共批準(zhǔn)10款創(chuàng)新藥物，包括9款新分子實體，1款生物制品。而根據(jù)FDA生物制劑評審與研究中心（CBER）的數(shù)據(jù)表明，在2020年1-2月，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了1款細(xì)胞療法。“又快又狠”用來形容2021年前兩個月FDA審批的效率最為不過。2021年前兩個月FDA超額完成審批任務(wù)，1-2月批準(zhǔn)新藥數(shù)量是2015年以來同期最多的，批準(zhǔn)的新藥包括多款重磅藥物、多款首批藥物。

圖1：近十年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量

來源：FDA網(wǎng)站、公開資料

FDA在2021年1-2月批準(zhǔn)的11款創(chuàng)新藥涉及多個疾病領(lǐng)域。治療各種細(xì)分癌種的有Tepmetko、Ukoniq、Breyanzi和Pepaxto，其中Breyanzi更是被認(rèn)為目前腫瘤治療領(lǐng)域最值得關(guān)注的CAR-T細(xì)胞技術(shù)的產(chǎn)物。癌癥化療導(dǎo)致的骨髓抑制有了全新的預(yù)防藥物Cosela。“雞尾酒療法”Cabenuva治療HIV病毒感染可實現(xiàn)每月注射一次的長效方案。心血管系統(tǒng)藥物方面，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了治療心力衰竭Verquvo和治療高膽固醇血癥Evkeeza。Lupkynis是FDA批準(zhǔn)的首個狼瘡性腎炎口服療法。Amondys 45和Nulibry為發(fā)生率低的罕見遺傳病提供新的治療希望，Amondys 45是首款針對45外顯子跳躍突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的靶向治療藥物；Nulibry是首款也是唯一一款治療降低鉬輔酶A缺乏患者死亡風(fēng)險的創(chuàng)新療法。

 

表1：FDA批準(zhǔn)新藥的詳細(xì)信息

 

1.Verquvo（vericiguat）

 

2021年1月19日，美國FDA批準(zhǔn)默沙東和拜耳聯(lián)合開發(fā)的Verquvo（vericiguat）上市，用于治療經(jīng)歷心力衰竭惡化事件后射血分?jǐn)?shù)低于45%的癥狀性慢性心力衰竭患者。Verquvo是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，sGC與心血管疾病關(guān)系密切，sGC在患有心力衰竭的人體內(nèi)不能被充分激活，從而導(dǎo)致心肌和血管功能異常。Verquvo通過激活sGC，恢復(fù)了關(guān)鍵信號途徑的功能，使得心肌和血管功能恢復(fù)正常。這是美國FDA批準(zhǔn)的首款治療慢性心力衰竭惡化患者的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。

 

圖2：vericiguat具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

這一批準(zhǔn)得到了名為VICTORIA的III期臨床試驗結(jié)果的支持。該試驗是一項隨機、安慰劑對照、平行組、多中心、雙盲的臨床試驗，共有來自42個國家/地區(qū)的5050名經(jīng)歷過心力衰竭惡化事件、射血分?jǐn)?shù)低于45%、有癥狀的慢性心力衰竭患者參與此項試驗。中位隨訪期為10.8個月時的結(jié)果顯示，Verquvo治療組降低了患者因為心衰住院和心血管原因死亡的復(fù)合終點風(fēng)險為9%，顯著優(yōu)于對照組。

目前，vericiguat正在國內(nèi)申請上市狀態(tài)，申請上市的適應(yīng)癥為治療慢性射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭，并于9月28日被NMPA納入擬優(yōu)先審批品種。

圖3：vericiguat國內(nèi)申報狀態(tài)

來源：米內(nèi)網(wǎng)MED2.0中國藥品審評數(shù)據(jù)庫

2.Cabenuva（cabotegravir；rilpivirine）

 

2021年1月21日，美國FDA宣布批準(zhǔn)由ViiV Healthcare公司開發(fā)的Cabenuva（cabotegravir；rilpivirine）注射劑上市，用于經(jīng)治療接受穩(wěn)定方案已實現(xiàn)病毒學(xué)抑制、無任何治療失敗史、對cabotegravir或rilpivirine均無已知或疑似耐藥的HIV-1成人感染者。這是FDA批準(zhǔn)的首個只需每月給藥一次、用于HIV感染成人患者的完整注射方案，從此患者可選擇將治療方案由全年每天365天口服轉(zhuǎn)變?yōu)槊吭伦⑸湟淮稳曜⑸渲委?2天。Cabenuva曾被FDA授予快速通道和優(yōu)先審評資格。

圖4：cabotegravir；rilpivirine具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

Cabenuva的安全性和有效性得到兩項分別名為ATLAS和FLAIR的隨機、開放標(biāo)簽、對照臨床試驗的支持。治療組采用每月一次臀部肌肉注射Cabenuva，對照組為每日服用口服抗病毒療法，治療48周后的試驗結(jié)果表明，注射Cabenuva的治療組與對照組相比，在抑制患者體內(nèi)HIV-1病毒RNA水平方面效果相當(dāng)。并且未觀察到CD4陽性細(xì)胞計數(shù)較基線的臨床相關(guān)變化。

3.Lupkynis（voclosporin）

 

2021年1月22日，Aurinia制藥的Lupkynis（voclosporin）通過優(yōu)先審評方式獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合背景免疫抑制治療方案，治療活動性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。Lupkynis是FDA批準(zhǔn)的首個狼瘡性腎炎口服療法。據(jù)該公司稱，Lupkynis的全球峰值銷售額將超過10億美元。

圖5：voclosporin具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

狼瘡性腎炎是一種由系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的不可逆的腎臟損害，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)估計，狼瘡性腎炎在美國影響著大約20萬人。Lupkynis的批準(zhǔn)得益于一項廣泛臨床開發(fā)項目的支持，其中包括關(guān)鍵III期AURORA臨床試驗和關(guān)鍵II期AURALV臨床試驗。在AURORA試驗中，接受voclosporin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法的患者在第52周達到完全腎臟緩解的比例幾乎是對照組的2倍（40.8%vs22.5%），而且在所有預(yù)先指定的分層次要終點方面同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。

目前，全球共計批準(zhǔn)2款治療狼瘡性腎炎的藥物。2020年12月，葛蘭素史克的Benlysta獲得FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于治療正接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動性狼瘡性腎炎成人患者，成為第一個治療狼瘡性腎炎的藥物。在中國，Benlysta（注射用貝利尤單抗），商品名為倍力騰，于2019年7月獲得批準(zhǔn)，用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。而Aurinia制藥的voclosporin在國內(nèi)正處于III期臨床試驗階段。

圖6：voclosporin國內(nèi)臨床試驗情況

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

4.Tepmetko（tepotinib）

 

2021年2月3日，美國FDA加速批準(zhǔn)了德國默克研發(fā)的Tepmetko（tepotinib）上市，用于治療MET外顯子14(MET ex14)跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成年患者。Tepmetko是全球首款被批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者的口服MET抑制劑。在美國，Tepmetko還曾被授予了孤兒藥資格、突破性療法資格和優(yōu)先審評資格。

圖7：tepotinib具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

肺癌無論發(fā)生率還是死亡率，在全球范圍內(nèi)都是“名列前茅”，而非小細(xì)胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌病例的85%-90%。MET是癌癥的驅(qū)動基因之一，在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變的病例約占總數(shù)的3-4%。Tepmetko在關(guān)鍵II期VISION試驗中的優(yōu)越表現(xiàn)為此次批準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。共有152例攜帶METex跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受了參與此項試驗。試驗結(jié)果表明，69名未接受治療的患者的客觀緩解率(ORR)為43%，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為10.8個月。在83例先前接受治療的患者中，ORR也為43%，中位DOR為11.1個月。

Tepmetko的活性成分tepotinib是一款口服MET抑制劑，可通過阻斷MET基因的變異表達，從而有助于阻止腫瘤細(xì)胞的生長。目前，MET靶點被認(rèn)為是癌癥領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星，國內(nèi)多家藥企已針對MET靶向藥進行布局及開發(fā)。

表2：國內(nèi)MET靶向藥研發(fā)進展

5.Ukoniq（umbralisib）

 

2021年2月5日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)TG Therapeutics的抗癌藥物Ukoniq（umbralisib）上市，用于治療既往接受過至少一種基于抗CD20療法的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受過至少三線全身治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。這是全球首款獲批的PI3Kδ和CK1ε口服抑制劑。Ukoniq曾獲得FDA授予的突破性療法和孤兒藥等資格認(rèn)定，其新藥申請也獲得了優(yōu)先審評資格，通過加速批準(zhǔn)方式獲批。

圖8：umbralisib具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

Ukoniq在名為UNITY-NHL的開放標(biāo)簽II期臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)越。試驗分為2個隊列，分別招募了69例邊緣區(qū)淋巴瘤患者和117例濾泡性淋巴瘤患者。在邊緣區(qū)淋巴瘤患者中，Ukoniq達到49%的客觀緩解率（ORR），包括16%的完全緩解率，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到。在濾泡性淋巴瘤患者中，Ukoniq達到43%的客觀緩解率（ORR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。

6.Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）

 

2021年2月5日，百時美施貴寶宣布FDA已批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）上市，用于治療至少接受過兩種全身性療法的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括未指定的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和3B級濾泡性淋巴瘤。

圖9：lisocabtagene maraleucel具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

Breyanzi的安全性和有效性在名為TRANSCEND NHL 001臨床試驗中得到驗證。試驗結(jié)果表明，在250多名療效可評估的患者中，Breyanzi療法的總緩解率（ORR）達到了73%，54%接受Breyanzi治療的患者達到了完全緩解。中位隨訪6個月時,仍有60.4%的患者存在療效反應(yīng)，而在12個月時有54.7%的患者繼續(xù)呈現(xiàn)出了療效反應(yīng)。

近十年來，CAR-T技術(shù)發(fā)展迅速，是目前腫瘤治療領(lǐng)域最吸引人眼球的技術(shù)之一，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。目前，全球共有4款CAR-T細(xì)胞療法上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus，和此次獲批百時美施貴寶的Breyanzi。CAR-T市場前景廣闊，據(jù)Coherent Market Insights分析，CAR-T細(xì)胞治療預(yù)計在2028年全球市場規(guī)模將達到85億美元，未來的市場空間預(yù)計在350-1000億美元之間。2020年，已進行銷售的3款CAR-T產(chǎn)品也取得了不錯的銷售成績，全球銷售額接近11億美元。

表3：全球上市的CAR-T細(xì)胞療法

7.Evkeeza（evinacumab）

 

2021年2月11日，美國FDA批準(zhǔn)再生元的Evkeeza（evinacumab）上市，作為其他降脂療法的輔助療法，用于治療年齡12歲及以上純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）兒童和成人患者。這是美國FDA批準(zhǔn)的首款血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）抑制劑。Evkeeza曾獲得FDA授予的優(yōu)先審批資格和突破性療法資格認(rèn)定。

圖10：evinacumab具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

此次批準(zhǔn)主要基于III期臨床試驗ELIPSE HoFH的數(shù)據(jù)。在該試驗中，治療組接受每4周靜脈輸注Evkeeza 15mg/kg聯(lián)合其他降脂治療，對照組只接受降脂治療。試驗結(jié)果顯示，在第24周，與對照組相比，Evkeeza治療使患者的低密度脂蛋白膽固醇水平較基線值平均降低了49%（Evkeeza治療組降低了47%，對照組升高了2%）。Evkeeza治療組患者早在第2周就顯示出低密度脂蛋白膽固醇水平降低，并在雙盲治療期（24周）和開放標(biāo)簽試驗期（48周）一直保持下降。

 

8.Cosela（trilaciclib）

 

2021年2月12日，G1 Therapeutics宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)注射用Cosela（trilaciclib），以降低擴散期小細(xì)胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓?fù)涮婵捣桨富瘜W(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制的發(fā)生率。Cosela是旨在化療期間主動幫助保護骨髓細(xì)胞的全球首款及唯一療法。此前，Cosela已被美國FDA授予突破性藥物資格和優(yōu)先審評資格。

圖11：trilaciclib具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

Cosela可通過抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK 4/6），實現(xiàn)在化療前使用，保護骨髓免受化療的損害，并改善患者的預(yù)后。III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究評估了Cosela對擴散期小細(xì)胞肺癌患者的療效。245例患者接受化療前靜脈注射Cosela或安慰劑。結(jié)果顯示，接受Cosela治療的患者發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的幾率低于接受安慰劑的患者。并且，在患有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的患者中，接受Cosela治療的患者比接受安慰劑的患者持續(xù)時間更短。

2020年8月初，先聲藥業(yè)與G1 Therapeutics簽署一項獨家許可，引進trilaciclib在大中華地區(qū)（包括中國大陸，香港，澳門，臺灣）所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。在2021年1月18日，trilaciclib獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心簽發(fā)的藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書。

9.Amondys 45（casimersen）

 

2021年2月25日，美國FDA批準(zhǔn)Sarepta Therapeutics公司的反義寡核苷酸藥物Amondys 45（casimersen）上市，用于治療45外顯子跳躍突變杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個針對45外顯子跳躍突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者的靶向治療。Amondys 45曾獲得FDA授予的孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。

圖12：casimersen具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

在一項名為ESSENCE的臨床試驗中，43名患者被隨機分配到接受靜脈注射Amondys 45（30 mg/kg）或安慰劑。實驗結(jié)果表明，與接受安慰劑的患者相比，接受Amondys 45治療的患者從基線檢查到治療第48周的抗肌營養(yǎng)不良蛋白水平顯著增加。同時，Amondys 45組患者的抗肌萎縮蛋白水平顯著高于安慰劑組。

目前，全球共有6款治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的藥物上市，分別是Sarepta Therapeutics公司的Exondys 51、Vyondys 53和Amondys 45；PTC THERAP公司的Translarna和Emflaza；日本新藥株式會社的Viltepso。其中，Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45和Viltepso均是反義寡核苷酸療法，分別靶向外顯子51、53、45。

 

表4：全球已上市的杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物

10.Nulibry（fosdenopterin）

 

2021年2月26日，F(xiàn)DA宣布，批準(zhǔn)BridgeBio Pharma子公司Origin Biosciences研發(fā)的Nulibry（fosdenopterin）上市，用于降低因A型鉬輔因子缺乏導(dǎo)致的死亡風(fēng)險。Nulibry是美國FDA批準(zhǔn)的首款也是唯一一款治療降低鉬輔酶A缺乏患者死亡風(fēng)險的創(chuàng)新療法。此前，Nulibry曾獲得FDA授予的孤兒藥、突破療法資格和優(yōu)先審評資格。

圖13：fosdenopterin具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

Nulibry用于A型鉬輔因子缺乏患者的療效從三項臨床試驗（研究1、2和3）的結(jié)果可以確立。結(jié)果表明，與未接受過治療的對照組相比，接受Nulibry治療的患者在總生存方面有明顯改善。接受過治療的患者1年生存率為92%，而對照組為67%。接受過治療的患者3年生存率為84%，而對照組為55%。

11.Pepaxto（melphalan flufenamide）

 

2021年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)Oncopeptides公司的抗癌藥物Pepaxto（melphalan flufenamide）上市，與地塞米松聯(lián)用，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者。這些患者已接受至少四項前期療法，并且疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、和靶向CD38的單克隆抗體產(chǎn)生耐藥性。這是FDA批準(zhǔn)的首個抗癌肽偶聯(lián)藥物。Pepaxto此前曾獲得孤兒藥資格，其新藥申請以加速批準(zhǔn)方式獲批。

圖14：melphalan flufenamide具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

這一批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性II期多中心、單組試驗臨床試驗HORIZON的結(jié)果。在這項臨床試驗中，157例復(fù)發(fā)/難治性MM患者接受了Pepaxto與地塞米松構(gòu)成的組合療法的治療。試驗結(jié)果顯示，Pepaxto+地塞米松組合療法的總緩解率達到23.7%，中位緩解持續(xù)時間為4.2個月。此外，Pepaxto聯(lián)合地塞米松在治療一組髓外復(fù)發(fā)疾病患者中表現(xiàn)出活性（41%）。

 

來源：DA官網(wǎng)、企業(yè)公告、米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，如有錯漏，敬請指正。