基于醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma數據庫以及公開信息，2021年2月的《臨床研究月報》共篩選出5項值得關注的未達臨床主要終點的研究，供您參考。更多行業資訊，點擊文末閱讀原文，訪問醫藥魔方官方網站。

1. Imfinzi (durvalumab)治療頭頸部鱗狀細胞癌的III期研究

2月5日，阿斯利康公布了durvalumab（度伐利尤單抗）單藥或聯合 tremelimumab一線治療PD-L1高表達復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的III期 KESTREL研究最新進展。研究結果表明，與標準療法（化療聯合西妥昔單抗）相比，durvalumab單藥治療未達到延長患者總生存期(OS)的主要終點，而聯合治療組也未顯示出OS獲益（次要終點）。durvalumab單藥或與tremelimumab聯合療法的安全性和耐受性與之前的試驗一致。

KESTREL研究是一項隨機，開放標簽，多中心，全球性III期臨床研究，旨在評估durvalumab或durvalumab聯合tremelimumab vs. 標準療法EXTREME（西妥昔單抗+順鉑或卡鉑+5-氟尿嘧啶）一線治療復發性或轉移性HNSCC的療效和安全性。該實驗共在全球23個國家/地區（包括美國，歐洲，南美和亞洲）、200多個中心招募了823例受試者。主要終點為durvalumab單藥治療組PD-L1高表達患者OS，關鍵次要終點為聯合治療組患者OS。

根據PACIFIC和CASPIAN研究，Imfinzi先后獲批用于不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC）和廣泛期小細胞肺癌（SCLC）。此外，Imfinzi還在美國和其他幾個國家/地區獲批了晚期膀胱癌適應癥。不過，2月22日，由于Imfinzi在二線治療膀胱癌的適應證上沒有滿足美國FDA關于加速批準新藥的上市后評價要求，阿斯利康宣布在美國自主撤回該適應癥。

作為一項廣泛開發計劃的一部分，Imfinzi正作為單一療法或與Tremelimumab等其他抗癌療法相結合，用于NSCLC、SCLC、肝細胞癌（HCC）、膽道癌、食道癌、胃癌和胃食管癌等實體瘤。

2. BAT8001治療乳腺癌的III期研究

2月8日晚間，百奧泰發布公告稱，HER2 ADC藥物BAT8001的III期臨床主要療效指標無進展生存期（PFS）相比對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）未達到預設的優效目標。基于初步分析結果，百奧泰計劃未來與國家藥品監督管理局（NMPA）做進一步溝通。

然而，未過多久，9日凌晨，百奧泰再次發布公告，宣布終止BAT8001對HER2陽性乳腺癌的臨床試驗。受此消息，百奧泰股價逆市大跌18.73%，創上市以來最大單日跌幅，當日報收25.03元/股，較32.76元/股的發行價下跌23.6%。

該項研究是一項國內多中心、隨機、開放、陽性對照、優效性的Ⅲ期臨床研究。入組人群為既往接受過曲妥珠單抗（包括已上市類似物）和紫杉烷類單藥或聯合治療失敗后的HER2 陽性晚期乳腺癌患者。

對于終止的原因，百奧泰公告中給予的解釋為：“該藥物將難以在與眾多靶向抗腫瘤藥物的競爭中獲得優勢，為合理配置公司研發資源，聚焦研發管線中的優勢項目，經公司審慎考量 BAT8001的后續開發風險，決定終止該項目的臨床試驗?！?/p>

百奧泰在BAT8001項目上已經投入2.26億元，終止該項目可能會導致百奧泰在該領域失去競爭地位。不過百奧泰表示，不會對其當期和未來的生產經營及業績產生重大影響，對其創新藥的投入和布局亦不會帶來實質影響，其將繼續推進已有創新藥品種的研發工作。

HER2為國內競爭最為激烈的靶點之一，單就ADC藥物而言，Kadcyla作為新輔助治療后殘存侵襲性病灶的早期HER2+乳腺癌患者的治療用藥資格已經在國內獲得批準；阿斯利康/第一三共的Enhertu (DS-8201)在國內的臨床研究也在進行中，雖然未開展HER2+乳腺癌的研究，基于國外數據可以看出，Enhertu對HER2+乳腺癌的治療效果也十分優秀。國內企業中，榮昌生物的RC48也已經進展到臨床Ⅱ期，作為對標Kadcyla的BAT8001，如果達不到相比對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）的優效目標，無疑在市場競爭中會處于十分劣勢的地位，及時終止研究適時止損，不失為明智選擇。

3. Ziritaxestat治療特發性肺纖維化（IPF）的III期研究

2月10日，加拉帕戈斯（GalapagosNV）與吉利德發布公告，將終止Autotaxin抑制劑藥物Ziritaxestat在特發性肺纖維化（IPF）患者中的III期ISABELA研究。該決定是基于獨立數據監測委員會的建議作出的，該委員會認為Ziritaxestat的獲利-風險狀況不再值得進一步開發。

同時，兩家公司指出，也將停止Ziritaxestat所有臨床試驗，包括在彌漫性皮膚系統性硬化癥中的IIa期NOVESA研究的長期拓展，停止所有臨床研究無疑令人懷疑其安全性問題，而不僅僅是療效問題。吉利德表示，相關的試驗性數據，將在未來的醫學會議上展示。

Ziritaxestat（GLPG1690）是溶血磷脂酸（LPA）產生酶（autotaxin）抑制劑，Autotaxin作為胞外酶、催化各種LPA（不同脂肪鏈）的合成。LPA是一類重要的信號分子，在免疫應答和維持組織動態平衡中有多種功能。雖然LPA在肺纖維化中似乎有一定促進作用，但在其它組織的功能并不清楚。IPF是一種致死率較高的疾病、甚至超過很多腫瘤，5年生存率約20%。針對IPF的治療藥物較少，現在除了BI的Ofev和羅氏從Intermune收購的Esbriet外，沒有其他的創新藥上市。

吉利德于2019年7月與Galapagos達成為期10年的全球研發合作伙伴關系，支付39.5億美元的預付款和10億美元股權投資，獲得了Ziritaxestat的許可權，并開始分攤第三階段的開發成本。除了Ziritaxestat，吉利德看好的還包括Filgotinib，2020年8月， FDA出于安全方面的考慮，對Filgotinib的新藥申請發布了完整答復函（CRL），如今兩家公司已經放棄Filgotinib在美國的臨床注冊研究。回頭來看，這項50億美元的合作，或許將成為近幾年最為失敗的生物技術交易。

4. LentiGlobin基因療法治療鐮狀細胞疾病（SCD）的I/II期和III期研究

2月16日，藍鳥生物宣布，由于可疑的非預期嚴重不良反應急性髓細胞白血?。ˋML），公司已經暫停LentiGlobin基因療法用于鐮狀細胞疾?。⊿CD）的I/II期（HGB-206）和III期（HGB-210）臨床研究。

藍鳥生物稱，正在調查該受試者罹患AML的原因，以確定是否與LentiGlobin基因療法的生產中使用BB305慢病毒載體存在任何關系。此外，受到波及的還有同樣使用慢病毒載體BB305，且已經在歐洲上市用于治療地中海貧血的產品Zynteglo，其已經暫停銷售。受此消息影響，當日藍鳥生物股票下滑近40%，收于28.44美元。

基因療法和溶瘤病毒是近幾年比較火熱的領域，很多制藥巨頭都有相關布局。不過，目前更多的企業選擇使用腺相關病毒（AAV），雖然相較于慢病毒載體整合至人類遺傳物質中的幾率較小，但也存在類似的擔憂。

這一次，雖然在AML患者的腫瘤細胞中發現了病毒載體DNA，但BB305慢病毒載體與AML發生之間是否存在直接關系，還需要進一步調查和確認；另外，HGB-206 C組患者發生了骨髓增生異常綜合癥（MDS），也助推了這次試驗暫停。

5. Otividex治療梅尼埃病的III期研究

2月22，Otonomy發布消息，宣布Otividex治療梅尼埃?。ㄔQ美尼爾?。┑腎II期臨床試驗未達到主要終點。受此消息影響，Otonomy股票下跌44％，收于3美元。

梅尼埃病是一種特發性內耳疾病，主要的病理改變為膜迷路積水，臨床表現為反復發作的旋轉性眩暈、波動性聽力下降、耳鳴和耳悶脹感，可造成永久性的聽力損失。Otividex是地塞米松的緩釋制劑，該試驗是一項在美國和歐洲開展的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究。

2017年，Otonomy曾宣布Otividex治療梅尼埃病的臨床III期試驗中達到了主要終點，并將與FDA展開申請Otividex上市要求所需的臨床研發討論。如今看來，早期的分析結果并未得到FDA認可。

2020年7月，Otonomy向FDA提交了一項針對試驗修訂后的統計分析計劃，提議使用負二項式模型對患者報告的每日眩暈計數數據進行初步分析。Otonomy認為，該統計模型能夠根據IIb期（AVERTS-2）和III期臨床試驗的兩項綜合數據集，提供最適合Otividex的臨床數據方法。然而，使用負二項式模型，在意向性治療（ITT）人群中（n=148；p=0.312），Otividex與安慰劑相比，在第3個月確定的眩暈天數（DVD）主要終點上并未達到顯著優勢。