疫苗的研制與改進是一部人類與疾病作斗爭的史詩，也是科學與工業的傳奇。人類一步步攻克了天花、狂犬病、脊髓灰質炎、乙肝、黃熱病……疫苗有著極盡曲折的誕生歷程和傳奇歷史，飽含著無數科學家嘔心瀝血的努力。

自天花疫苗發現后的300年間，疫苗研究經歷了3個重要階段。

第1次疫苗革命

第1次疫苗革命發生于19世紀末20世紀初，主要通過生物傳代或物理化學方法處理病原體得到減毒或滅活疫苗，其中法國科學家巴斯德（Pasteur）的貢獻最大。1870年，巴斯德在研究雞霍亂病時發現，雞霍亂弧菌經過連續幾代培養，其毒力可降低，將這種減毒菌接種到雞身上后，雞不但不致病，還獲得了對霍亂弧菌的免疫力，從而發明了首個細菌減毒活疫苗。

據此原理，巴斯德又于1881年制備了炭疽桿菌減毒疫苗，1884年研制了首個病毒減毒活疫苗——狂犬病疫苗。

之后，在減毒活疫苗的基礎之上，德國科學家Kolle于1896年用瓊脂培養霍亂弧菌后再將其加熱殺死，經過多次改進制成了滅活疫苗。這種滅活疫苗在1902年日本爆發霍亂大流行時得到了大規模應用，并取得成功。

此后，德國科學家Preiffer和Kolle（1896）、英國科學家Wright（1897）又分別研制了滅活傷寒疫苗。

除了上述提及的減毒活疫苗和滅活疫苗之外，這一時期還出現了類毒素疫苗。1890年，德國科學家Behring和日本科學家北里用白喉外毒素給山羊免疫，發現經免疫后的山羊血清中存在能夠中和白喉外毒素的物質，并用這種免疫血清成功治愈了一位白喉患者。之后，法國科學家Ramon又用甲醛處理白喉毒素獲得了類毒素，這種類毒素在保留抗原性的同時去除了毒性，以此疫苗接種獲得了顯著的效果。

第2次疫苗革命

20世紀80年代，借助于分子生物學、生物化學、免疫學等的發展，疫苗的研究已經從完整的病原體、細菌體水平轉移到分子水平，以基因重組技術和蛋白質化學技術為基礎開創了疫苗研制的第2次革命，以酵母制備的乙肝疫苗的問世標志著第2次疫苗革命的到來。

主要有基因工程亞單位疫苗，如要利用基因工程技術制備的新型乙肝疫苗，較傳統乙肝疫苗更安全有效，取材方便，易于量產；具備雙重免疫作用的基因工程載體疫苗，如將γ-干擾素、白細胞介素2基因導入卡介苗，在保留傳統卡介苗特性的同時，還能分泌γ-干擾素和白細胞介素2來預防結核病等；替換或剔除毒素基因的基因缺失活疫苗，如霍亂弧菌活疫苗；還有多肽疫苗。

目前，基因重組疫苗和多肽疫苗還存在諸如免疫原性不足、免疫效果不夠理想等缺陷。但這些新思路與新方法，使得一些至今不能在體外培養的病原體可通過基因工程方法獲得抗原基因。對于安全性不足的傳統疫苗，可用新型疫苗降低副作用，提高安全性。

第3次疫苗革命

核酸疫苗（又叫DNA疫苗）是20世紀90年代發展起來的一種新型疫苗，它的發展被稱為“第3次疫苗革命”。1990年，Wolff等發現將外源基因的質粒DNA直接注射于動物的肌肉內，可在肌細胞內檢測到外源基因的表達蛋白。1993年，Robkson等將可表達禽流感病毒保護性抗原血凝素基因的質粒DNA注射到雞體內，發現可對致死性禽流感病毒的攻擊產生有效保護。核酸疫苗的原理是：將含有編碼抗原基因的真核表達質粒DNA直接接種到機體內，被體細胞攝取并轉錄翻譯，表達出相應的抗原，誘導宿主細胞產生免疫應答，從而預防和治療疾病。

與第1代和第2代疫苗相比，DNA疫苗表現出更多的優勢。首先，DNA疫苗有很強的可調控性，在設計過程中可隨意引入所需要的DNA序列，使機體產生更有針對性的免疫應答；其次，由于外源基因可長時間存在于體內，并不斷表達外源蛋白，因此可不斷刺激免疫系統，使之產生強而持久的免疫應答；再次，DNA疫苗接種方式和接種途徑更加多樣化、更加安全；此外，DNA疫苗的物理化學性質較第1代、第2代疫苗更加穩定，易于大規模廉價生產和運輸保存。DNA疫苗還有一個顯著特點是具有免疫預防和治療的雙重功能。

目前DNA疫苗已被廣泛應用于流感病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病、腫瘤及自身免疫疾病等的臨床研究中，現已成功研制出流感病毒DNA疫苗、傳染性法式囊病DNA疫苗、乙肝DNA疫苗等。雖然DNA疫苗在動物身上已取得較好的效果，但在應用到人體之前，還有很多問題需要解決，特別是安全性問題。隨著科學技術的不斷發展，這些問題終將得到解決。

人類利用疫苗預防和治療疾病取得了顯著的效果，通過疫苗接種，人類消滅了天花，此外麻疹、脊髓灰質炎、乙肝等越來越多的疾病得以控制。

參考資料：

1. 《疫苗的發展歷史》，皮膚科學通報，2020

2. 《疫苗的歷史長河》，時尚育兒，2017

3. 《疫苗技術發展的歷史與展望》，生物學通報，2016

部分圖源來自網絡

來源 / 安安科普

編輯 / 廣東省藥監局政務服務中心（PAN、一番）

審稿 / 鄒宇華