2021年，必將是“神藥”PD-1抑制劑大戰的關鍵之年。

2月19日，君實生物生物發布公告稱其PD-1產品特瑞普利單抗已獲國家藥監局批準，用于既往接受過二線及以上系 統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個獲批鼻咽癌治療的PD-1單抗。而就在一天前君實生物公告，特瑞普利單抗聯合化療用于晚期一線未接受過系統性治療的復發轉移性鼻咽癌的新適應癥上市申請剛剛獲得國家藥監局受理。

由此，君實生物在國內PD-1的廝殺中邁出了差異化的關鍵一步。

2020年剛結束月余，中國的PD-1市場格局發生了深刻變化：四款本土藥物陸續被納入國家醫保，兩款進口藥物“被迫”降價，更新慈善贈藥政策，以求保住一定市場份額。

那么，2021年，誰有望脫穎而出？誰或將出奇制勝？PD-1市場格局將如何演變？即將獲批的后來者又將如何攪動市場？

01 誰能成為贏家？

可以預見的是，隨著越來越多第二梯隊藥企加入戰局，圍繞PD-1展開的戰爭，將進一步白熱化。價格、適應證、產能、銷售能力……只有在這些關鍵要素上步步為營，藥企才有望成為最后贏家。

國內PD-1的競爭格局將由綜合實力決定：

一是適應證拓展和聯合用藥，未來中國市場將更趨于規范化，超適應證用藥會逐步減少，適應證拓展和聯合用藥的布局顯得尤為重要。

二是醫保談判，大適應證納入醫保后銷售會出現拐點。

三是成本和價格，當第二梯隊企業也加入銷售競爭之后，有可能會有比較激烈的價格競爭，屆時成本控制能力也非常重要。

02 價格廝殺激烈

納入醫保后，銷售能力也是制勝的核心與關鍵。

截至2020年底，四款國產PD-1已全部被納入醫保，分別是信達生物的達伯舒、君實生物的拓益、百濟神州的百澤安、恒瑞醫藥的艾瑞卡。

此前，這四款藥品的單療程價格分別為7838元、7200元、10688元、19800元，慈善贈藥后的年治療費用約為10萬-12萬元。

（圖片來源：國盛證券研報）

進醫保的代價是60%以上的降幅。在2019年，達伯舒降至2843元/支，降幅達到64%。2020年的降價要更猛烈一些，拓益降至906.08元/支，降幅達到87%。余下兩款藥品具體價格未披露，不過據媒體報道，艾瑞卡降至3000元/支左右，降幅達到85%。百澤安降至是1500元/支左右，降幅達到86%。

按照各家推薦的用法估算，患者年花費在5萬-7萬元左右。根據國家醫保局披露的數據，2020年前三季度醫保實際報銷比例達到68%，以此測算，患者年自付費用低于3萬元。

這個價格水平，對無緣醫保的兩款進口藥品——百時美施貴寶的歐狄沃（Opdivo，下稱“O藥”）和默沙東的可瑞達（Keytruda，下稱“K藥”）造成了極大沖擊。在2020年醫保談判后，他們迅速更新了慈善贈藥政策，進行“腰斬式”降價，以求保住一定的市場份額。

此前，O藥單療程價格18442元，慈善贈藥后年治療費用22萬元，K藥單療程價格35836元，慈善贈藥后年治療費用是30萬元。政策更新后，兩款藥品降價幅度超50%，年治療費用分別為11萬元和14萬元。

由此可見，本土的PD-1與外資PD-1在定價區間分屬兩個區間，接下來實現市場放量，銷售能力是核心與關鍵。

六家PD-1企業的銷售能力中，恒瑞醫藥最為突出。一位接近恒瑞醫藥的業內人士曾透露：“恒瑞的銷售體系非常龐大，有近3000人的銷售團隊專門銷售PD-1，且銷售網絡能完全覆蓋二級醫院，艾瑞卡的放量速度遠超對手。”

這讓最晚獲批上市的艾瑞卡，銷量遠超國內競爭對手。中信證券研報預計，前三季度其銷售額約30億元。同期，拓益與百澤安累計銷售額不足7億元，即便是早在2019年已進入醫保的達伯舒，累計銷售額也僅為15億元。2021年1月，信達公布達伯舒2020年Q4銷售額超過7億元，全年銷售額超過22億元。

目前，余下藥企已意識到了銷售能力的短板，均在擴充銷售團隊，提升醫院覆蓋率，銷售費用支出亦大幅增加。

2020年上半年，百濟神州的銷售及一般行政開支較去年同期的1.40億美元增長65.2%，達到2.31億美元。

信達生物的銷售及市場推廣開支為4.47億元，占總收入的45.4%，去年同期僅為1.67億元。銷售及市場推廣團隊持續擴大，達到1176人，相比去年同期翻了一倍不止。

君實生物的銷售費用為2.28億元，去年同期為1.11億元，增長106.14%。這主要是因為銷售團隊的擴張，以及產品推廣力度的不斷加大。截止2020年6月，君實生物的銷售團隊共有561人。

03 爭奪適應證高地

除了價格，另一個決定市場格局的核心要素，就是適應證。

目前，各家公司均在爭分奪秒拓展自家PD-1藥物的適應證。一方面，專注布局患者基數大的主要癌種；另一方面，搶占競爭對手尚少的小癌種，尋求差異化競爭。

從國內已獲批的適應證來看，兩款進口藥品在這方面很有優勢，由于上市早，已經積累了大量的臨床數據。O藥適應證為非小細胞肺癌（2L）、頭頸部鱗狀細胞癌（2L）、胃或胃食管接連部腺癌（3L）。K藥適應證為黑色素瘤（2L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯合）、非小細胞肺癌（1L）、鱗狀非小細胞肺癌（1L聯合）、食管鱗癌（2L）、頭頸部鱗狀細胞癌（1L）。

而在四款國產藥品中，恒瑞醫藥領先一步，艾瑞卡獲批4項適應證——霍奇金淋巴瘤（3L）、肝細胞癌（2L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯合）、食管鱗癌（2L）。

百濟神州緊隨其后，百澤安獲批3項適應證，霍奇金淋巴瘤（3L）、尿路上皮癌、鱗狀非小細胞肺癌（1L聯合）。

信達生物的達伯舒獲批2項適應證，霍奇金淋巴瘤（3L）、非鱗狀非小細胞肺癌（1L聯合）。

加上本次獲批的鼻咽癌（2L），君實生物的拓益也獲批了2項適應證，另一為黑色素瘤（2L）。

對比來看，在肺癌、霍奇金淋巴瘤領域各家競爭激烈，屬于必爭之地。而艾瑞卡的肝癌、百澤安的尿路上皮癌、O藥的胃或胃食管接連部腺癌為獨家適應證，競爭壓力較小，現有產品獲得先發優勢，可以搶占大部分市場。

除了已獲批的適應證，各家藥企均有多項PD-1的三期臨床獲批或正在進行中，多為聯合用藥，出現扎堆情況。

據國盛證券研報統計，截至2021年年初，恒瑞醫藥有15項PD-1的三期臨床，君實生物有13項，百濟神州11項，信達生物4項，默沙東18項，百時美施貴寶20項。

值得一提的是，PD-1納入CSCO（中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會）指南情況亦值得關注。指南是指導醫生處方的金標準，進入指南越多，用藥也就越多。

數據顯示，納入指南最多的是K藥和O藥，分別是20個和14個。余下依次是艾瑞卡（5個）、拓益（3個）、百澤安（1個）、達伯舒（1個）。

04 四款PD-1悉數出海

目前，海外市場主要被O藥與K藥占據。

2020年K藥銷售達到143.8億美元，實現近30%的增長；O藥2020年略顯疲態，銷售額下降3%。

兩家獨享蛋糕，但余下的跨國藥企也不甘落后。國盛證券研報指出，早期的先行者在該領域市場地位已非常穩固，若想重新定義市場格局，后來者必須要盡快通過獨家、創新的組合療法來顛覆現有的或者開辟新的市場空間。這些跨國藥企的研發管線中不乏各類靶點的創新藥，但卻受限無法再短時間內開發出一款PD-1來。因此，與擁有高效、高質研發水平的中國本土企業合作成為了一個不錯的選項。

在此背景下，四款本土PD-1陸續出海。

2021年2月，君實生物宣布與美國Coherus公司就拓益在美國和加拿大的開發和商業化達成合作。根據協議條款，君實生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目（如執行）的許可，并獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執行費和里程碑付款。君實生物將與Coherus共同開發特瑞普利單抗，由Coherus負責美國和加拿大的所有商業活動。

2021年1月，百濟神州宣布授權跨國巨頭諾華在多個國家開發、生產和商業化百澤安達成合作與授權協議。授權區域包括美國、加拿大、墨西哥、歐盟等。百濟神州將獲得諾華6.5億美元的預付款，并在達到里程碑事件后有資格獲得至多13億美元的里程碑付款，另有資格獲得百澤安授權區域未來年度凈銷售額的近20%~30%的分級特許使用費。

2020年8月，信達生物與禮來制藥共同宣布，雙方將擴大關于達伯舒的戰略合作，新的合作將拓展至全球市場。根據協議，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可，信達生物將獲得累計超10億美元款項。禮來已就信達生物和禮來合同研發的信迪利單抗擬在美國市場上市進行布局，申請的適應證為非小細胞肺癌，目前處于臨床第一階段。

2020年4月，恒瑞醫藥宣布與韓國 Crystal Genomics公司（下稱“CG公司”）達成協議，將艾瑞卡有償許可給后者。CG公司將獲得該藥物在韓國的獨家臨床開發、注冊和市場銷售的權利，且被許可進行研發和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病。CG公司將向恒瑞支付150萬美元的首付款。

這些跨國藥企手中有完善的產品線，可以與PD-1進行聯合用藥，從而雙雙放量，互利共贏。比如，信達生物于2020年8月提交的新適應癥申請——信迪利聯合健擇®(注射用吉西他濱) 和鉑類化療用于鱗狀非小細胞肺癌一線治療，其中的健擇®即為禮來在中國深耕多年的老牌產品。

05 后來者的入局或將如何攪動市場？

截至2020 年12月，累計有66款國產PD-1/PD-L1抗體申報臨床，包括47款PD-(L)1單抗和19款PD-(L)1雙抗。

（圖片來源：國泰君安研報）

目前，在本土PD-（L）1研發陣營中，最有希望“接棒”的第二梯隊包括康方生物，基石藥業，康寧杰瑞，他們的PD-1產品均研發進展較快，即將上市。

后來者的入局或將如何攪動市場？

一位不具名生物藥企高層告訴E藥經理人，適合免疫治療的患者是有限的，并不會因為更多藥物上市，市場變得無限大。越早進入市場的產品，會以最快的速度搶占市場份額。

他認為，一款PD-（L）1產品不可能獲批全部的適應證，也不可能在每一個治療領域呈現的數據結果都是最優。因此，未來PD-1市場競爭中的一個關鍵因素就是，要做差異化競爭。

從目前的情況看，各家企業均意識到了這一點，在布局肺癌等大適應癥的同時，尋求獨家小適應癥的先發優勢。

康方生物的PD-1主攻的適應癥為非小細胞肺癌（1L聯合）、霍奇金淋巴瘤（3L）、晚期實體瘤。基石藥業的PD-L1擬定適應癥為非小細胞肺癌（1L聯合）、復發或難治性（R/R）結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤。

康寧杰瑞主要布局PD-L1及雙抗，PD-L1的適應癥集中在膽管癌的聯合用藥上，還有晚期實體瘤。