2月18日，年后第一個工作日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網發布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》），為生物類似藥細分領域的產品研發和適應癥外推使用正式提出明確的監管要求，引發行業關注。　

“類似藥全面對比研究” 保證質量、療效、安全性　　

　　近年來，國內外醫藥企業紛紛開展生物類似藥研發，已有藥品按生物類似藥獲準上市，滿足了患者臨床用藥的可及性。目前，全球在研的生物類似藥超過700個，進入臨床階段的在研產品適應癥領域集中在腫瘤、免疫和血液疾病，中國約有近300個生物類似藥處于不同的研發階段，品種主要集中在利妥昔單抗、阿達木單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等。　

　　生物制品具有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴性強、生產工藝復雜等特點，因此，規范和指導生物類似藥開發和評價，推動生物醫藥行業健康發展迫在眉睫。　　

　　《指導原則》圍繞相似性評價的一般考慮、藥學相似性、非臨床相似性、臨床相似性、整體相似性，以及適應癥外推的一般考慮、適應癥外推條件、綜合評價等方面，為工業界、研發者及監管機構提供了權威的指導性建議和技術參考。　　

　　本次發布的《指導原則》，首先對生物類似藥的“相似性”進行了具體定義：候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。　

　　行業普遍認為，對比去年8月發布的《指導原則》（征求意見稿），“相似性”定義為“生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。”正式稿貼合產業發展實際，將“質量”“安全性”“有效性”作為評價產品的標準門檻，更具產業指導性。　　

　　事實上，新藥研究是通過全面的臨床前研究和臨床研究，自證產品有效性和安全性；而生物類似藥則是通過嚴謹詳細的對比研究證明其與參照藥的相似性，從而橋接參照藥的全部安全有效性數據，并且在符合前提條件的情況下考慮適應癥外推。　　

　　業內專家表示，不同于新藥研究，生物類似藥的藥學研究不僅要做全套的藥學常規研究，還要與參照藥進行全面的對比，整體證據需包括生物制品的結構、功能、動物毒理、人體PK/PD、臨床有效性、安全性及免疫原性等。可以看出，藥學研究對比是基礎，生物類似藥的研究是逐步遞進的，在藥學研究基礎上，才考慮非臨床，然后再是臨床研究。　　　　

“適應癥外推有條件” 使用應遵循個體化原則　　

　　對于行業普遍關注的“適應癥外推”，《指導原則》明確：在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應癥。　　

　　同時，《指導原則》要求適應癥外推不能直接獲得，需根據藥物作用機制特點、已研究適應癥與擬外推適應癥之間在發病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數據的充分性進行個案化考慮。　　

　　顯然，“生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥”“適應癥外推應根據產品的特點和目標適應癥特點個案化考慮”等內容，與2015年2月CDE發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》要求“適應癥外推需根據產品特點個案化考慮”一脈相承。　　

　　事實上，在《指導原則》發布之前，行業內對于“適應癥外推”曾有這樣的觀點：由于開展過相似性研究就應該給予“適應癥外推”待遇，去年5月，CSCO（中國臨床腫瘤學會）發布的“中國生物類似藥專家共識”就認為，生物類似藥可以獲得參照藥所有具有相同作用機制的適應癥。　

　　此次《指導原則》一方面肯定了“適應癥外推個體化原則”，同時再次強調了“不能自動外推全部適應癥”，這就要求企業需要就每個適應癥單獨提交申請，并提交相關證據以獲得監管批準，這也是海外監管機構的通行做法：

　　適應癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗能證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，支持候選藥直接用于參照藥中國獲批的其他適應癥。　

　　生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應癥，應充分論證候選藥與參照藥在未經直接研究的適應癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。如不存在以上差異，則可支持將生物類似藥用于其他未經研究的適應癥人群。　　

　　對于在何種情況下，生物類似藥可以外推到參照藥的其他適應癥，《指導原則》分為三種情況提出必要的條件：

不同疾病所致的免疫系統受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統為特征的適應癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應癥人群產生暴露量差異的可能，以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以評估潛在的免疫原性相關并發癥。　

　　不同疾病所致的免疫系統受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統為特征的適應癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應癥人群產生暴露量差異的可能，以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以評估潛在的免疫原性相關并發癥。　　

　　專家解釋認為，若類似藥外推適應癥與參照藥獲批適應癥屬于同一疾病組（如癌癥），臨床相關作用機制和/或受體相同，且在臨床比對試驗中，選擇了合適的適應癥，并對外推適應癥進行了充分評估，則有希望獲得適應癥外推批準。

記者：張藍飛 編輯：陳雪薇