JAK抑制劑：一個被國內外各大藥企青睞的靶點，國內賽道恒瑞領先

來源：藥智網|森林

在眾多靶向療法的開發中，JAK無疑是最熱門的靶點之一，受到輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、吉利德等各大藥企的青睞。目前，全球已有8款產品獲批上市，適應癥包括類風濕關節炎、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等。除了跨國大型藥企外，不少中國本土生物公司也紛紛加入研發隊伍中，如恒瑞醫藥、信達生物等。

然而，無論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發的候選藥，大多面臨安全性方面的挑戰。未來這個領域將如何發展，還有哪些潛力有待發掘？

一、JAK-STAT 信號通路

JAK-STAT 是一條細胞內信號通路，是細胞因子包括白細胞介素(IL)、干擾素(IFNs)和其他分子將信號從細胞膜傳遞到細胞核的信號轉導途徑。該信號通路有50個以上配體，30個以上受體，4個JAK家族激酶，7個STAT家族蛋白。

圖1：JAK/STAT 信號通路模式圖（來源：參考資料1）

研究表明，JAK-STAT信號通路是炎癥和癌癥的關鍵信號通路，與紅細胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關疾病，及RA、強直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風等自身免疫疾病的發生息息相關。

JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族,大約130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)組成。目前JAK1已經成為炎癥、癌癥、免疫等疾病的靶點；JAK2成為血液系統相關疾病的靶點；JAK3成為自身免疫性疾病的熱門靶點。

二、JAK抑制劑迭代上市

自2011年首個JAK抑制劑藥品獲FDA批準上市，迄今為止，已有8個JAK抑制劑獲批上市。

1、國際市場研發情況

截止到目前，全球范圍內共有8款JAK抑制劑獲批上市，包括5款第一代JAK抑制劑，分別為諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib；和3款第二代的JAK抑制劑，分別為新基的Fedratinib，艾伯維的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。

圖2：全球已上市JAK抑制劑

第一代JAK抑制劑對多個JAK家族成員都可產生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，全面抑制JAK家族則會帶來多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應用范圍。

與第一代產品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現在抑制特定與疾病相關信號通路的同時，維持其它細胞因子功能不受影響。

除了上述8款已上市產品外，目前還有數十款JAK抑制劑處于臨床開發階段，且大多為新一代療法，有10款產品進入III期臨床階段。其中輝瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新藥上市申請（NDA）。

圖3：JAK抑制劑研發現狀

2、國內研發進展

在中國，目前已有3款JAK抑制劑獲批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批準用于治療類風濕關節炎，蘆可替尼被批準用于治療中危或高危的骨髓纖維化。另有多款產品正處于臨床開發階段，且大多為新一代療法。

我國JAK靶點創新藥研發起步較晚，目前江蘇瑞恒、信達生物、微芯生物等企業有布局，其中研究進程最快的為恒瑞的SHR0302，目前處于臨床II期階段。

恒瑞醫藥/瑞石生物：SHR0302片

該產品是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。根據新聞稿，與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。目前，該產品的口服片劑和軟膏兩種劑型正在進行多種適應癥的臨床開發，包括類風濕關節炎、特應性皮炎、白癜風、斑禿、克羅恩病等。該產品已經登記了16項臨床研究，其中包括一項針對中重度活動性類風濕關節炎的3期試驗和多項2期試驗。

信達生物/Incyte公司：itacitinib

該產品一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達生物曾與Incyte公司達成獨家授權許可協議，推進包括itacitinib在內3款抗腫瘤新藥的單藥或聯合治療在大中華區的臨床開發與商業化。2019年11月，由這兩家公司聯合申報的itacitinib在中國獲得臨床試驗默示許可，擬開發適應癥為移植物抗宿主病。

微芯生物：CS12192膠囊

該產品是由微芯生物自主物研發的一款JAK3激酶抑制劑，同時也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。2020年6月，該產品在中國獲得兩項臨床默示許可，擬開發適應癥為類風濕性關節炎。

三、JAK抑制劑發展與挑戰并存，安全性成破局關鍵

JAK-STAT 通路不僅介導病理性的信號通路，也介導人體正常的信號轉導。JAK2 與自身、JAK1 或 TYK2 配對，對促紅細胞生成素、血小板生成素和粒細胞集落刺激因子的信號傳遞至關重要，故 JAK2 的抑制可能會導致血小板減少和貧血。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達，JAK3 抑制可能導致 T、NK 和功能性 B 細胞缺乏活性，從而導致嚴重的聯合免疫缺陷和危及生命的感染與 JAK 抑制劑臨床不良反應相關。

如今在FDA批準的大多數JAK抑制劑在標簽中加有黑框警告，托法替尼說明書被FDA要求增加血栓和死亡風險的黑框警告，烏帕替尼和巴瑞替尼有“嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險”。葛蘭素史克開發的Solcitinib在Ⅱ期臨床試驗中由于嚴重的不良事件（肝酶升高，藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀）以及與他汀類藥物相互作用而提前終止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中引起中性粒細胞減少而終止研究。Filgotinib雖然在歐盟和日本獲批，但FDA以安全隱患為由，拒絕批準其上市。

對于JAK抑制劑繞不開的安全性問題，輝瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大會上則表示他們并不擔心，“我認為，JAK抑制劑帶來的好處顯然會超過任何潛在的風險。”

“由于JAK激酶的重要性，所以相應的抑制劑會產生一定的毒性，特別是JAK1和JAK2抑制劑，JAK3抑制劑影響小一些。”傅新元教授說到，“但是在疾病存在的情況下，需要綜合考慮患者獲益情況而使用。據大部分醫生包括華西的臨床醫生反饋，JAK抑制劑臨床使用效果很好，醫生很少看到患者用藥產生嚴重不良反應。”

雖然已上市的幾種 JAK 抑制劑的療效與安全性不盡如人意，然而近期對于 TYK2 選擇性抑制的 JAK 抑制劑的研究結果顯示出滿意的療效及安全性，不會增加帶狀皰疹和心血管事件的發生率，血細胞計數、血脂、肌酐或免疫球蛋白等實驗室指標的平均值較基線也沒有顯著變化，所以選擇性抑制 TYK2 的 JAK 抑制劑可能是值得期待的。

四、結語

JAK-STAT信號通路發現已快30年，目前開發出的藥物僅是冰山一角，還有巨大潛力。腸外給藥(靜脈或皮下注射)、生產成本高、免疫原性等風險限制了其用。為了克服生物制劑以上缺點，JAK 抑制劑應運而生。與生物制劑相比，這些小分子更容易合成，生產成本更低，并且可以口服或局部給藥。該領域有望繼續帶來突破，一些發現無疑將轉化為新的治療選擇。

但JAK抑制劑發展仍面臨挑戰，其安全性和耐受性方面的問題亟需解決，若高選擇性抑制劑成功開發，將有望減少潛在風險，催生更多新一代療法。此外，STAT抑制劑研發也取得了一定進展，能否最終成藥，我們拭目以待。

參考資料：

1、https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202009044

責任編輯：琉璃

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