眾星云集！中國肝癌介入MDT聯盟首場會議召開在即，這些大佬都將參加

  尊敬的專家、同道         肝癌的的發病率與死亡率仍居高不下，尤其是中國人群的發病率與死亡均占全球的50%左右。經過數十年的不懈努力，肝癌的診治取得了長足的進步，形成了早期以手術治療為主，中晚期以介入治療為主的共識。介入治療已形成了TACE、射頻...

1999年，第一例基因治療死亡事件出現，隨后沉寂近10年。直至2017年，多款基因療法產品上市，AAV基因療法走進公眾視野，再掀熱潮，三年間羅氏、諾華、吉利德、安斯泰來等知名跨國藥企紛紛通過大額溢價收購參與布局。如今，再遇2例死亡，AAV基因治療后續發展？是否會再降溫？

 

突發！科技部社會發展科技司生物技術與醫藥處處長涉嚴重違法接受調查

曾被評為埃博拉出血熱疫情防控先進個人，如今因涉嫌嚴重違法，正接受中央紀委國家監委駐科學技術部紀檢監察組和天津市監委監察調查。 7月1日，E藥經理人自中央紀委國家監委網站獲悉，科技部社會發展科技司生物技術與醫藥處處長張兆豐涉嫌嚴重違法，目前正接受...

01.國外火爆，或再遇降溫

近日，高劑量基因治療再現1起死亡案例，原因是嚴重細菌感染和敗血癥。該案例是安斯泰來子公司Audentes Therapeutics旗下AT132產品第2起因為接受高劑量基因治療的死亡案例。這起消息對于使用AAV（腺相關病毒）基因療法的研發商來說，可能是火爆趨勢下的一盆冷水。

實際上，這并不是高劑量AAV基因療法首次與SAE和死亡相關聯。去年秋天，專注DMD基因療法的Solid Biosciences公司，對杜興氏肌營養不良癥的基因療法進行的第二次研究目前仍處于暫停狀態。該公司在做一項高劑量AAV基因療法的動物試驗中，三只恒河猴和三只豬最后都出現了不同程度的毒性反應，最后被實施安樂死。

最早的一例因接受基因治療而死亡的案例發生在1999年，患有嚴重遺傳病鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse在接受腺病毒基因治療臨床后，發生了嚴重免疫反應。由此，腺病毒基因療法逐漸沒落，基因治療也因此沉寂了近20年。

直到2017年，更加安全的AAV療法走進大眾視野，以及相關藥物的獲批上市再度掀起基因療法的開發熱潮。相較于腺病毒載體，AAV具有安全性好、宿主細胞范圍廣和在體內表達時間長等特點。

基因治療到底有多火熱？據德勤統計，至2019年底，全球共推出超過27種細胞和基因療法產品，約有990家公司從事下一代療法研發和商業化。evaluate Pharma預測，基因治療產品的銷售額將從2017年的1000萬美元增長到 2024年的136億美元，其年復合增長率可達180%。

并購交易亦是如此，高額溢價是一大特色。近年來，跨國巨頭通過并購交易參與到該布局當中，譬如上述出現死亡案例的Audentes公司便是安斯泰來去年年底花費30億美元收購而來，彼時溢價約110%，主要臨床資產就是治療罕見肌小管病變的基因療法AT132，收購時在臨床2期，公布了7位患者數據。距離收購僅半年，便出現2例高劑量死亡、1例嚴重不良事件。其實，在收購前已上市的Zolgensma因為猴子毒性信號臨床試驗被FDA叫停了，當然兩種AAV療法并不同。回顧一下，這筆超過200億的交易，對基因療法的火熱無疑是完美詮釋。

不過，這并不是最貴的收購。再往前1年，諾華宣布以87億美元現金收購AveXis，溢價約為88%，主要臨床資產為治療脊髓性肌肉萎縮癥的基因療法AVXS-101，彼時僅公布了15個患者數據。2019年5月，該藥物獲FDA批準上市，商品名為Zolgensma，一次完成治療療效可維持5年，定價210萬美元，是當前最貴新藥。目前，日本已將其納入醫保，諾華預計日本每年將有25人使用，銷售額約為42億日元（約合人民幣2.76億元）。

去年年初，羅氏宣布以43億美元收購基因治療明星公司Spark，彼時溢價約122%，主要資產包括一款已獲批用于治療遺傳性視網膜營養不良的基因療法Luxturna，處于臨床3期治療血友病的基因療法SPK-9011，以及幾款更早期的AAV基因療法。

據廣發證券統計，目前59%的研發管線都使用病毒載體，僅13%采用質粒、信使RNA、脂質體等非病毒載體，其他為不明確，而AAV是最廣泛采用的病毒載體。但最近接二連三出現AAV高劑量基因療法死亡案例，對于時下火爆的基因治療無疑是一大降溫。

不過，也有公司在尋求其他載體的基因療法合作。7月1日，美通社報道，武田制藥與Carmine生物公司簽署一項近10億美元的研究合作協議，基于 Carmine 非病毒遞送載體技術——紅細胞外囊泡遞送平臺 REGENTTM，結合基因治療技術實現兩種罕見病相關靶標的開發和商業化，與AAV基因療法相比，該基因療法或可重復給藥，基因有效載荷能力明顯提高。

02.國內：曾經“搖籃” 現在萌芽

基因和細胞治療等新一代治療，國內亦是一片熱土，細胞治療領域相對成熟，而基因治療領域處于早期。

據德勤統計，截至2020年2月18日，國內共有1041項細胞和基因臨床試驗已經開展或正在進行，授予了3000多項相關專利，位居全球第二。其中，來自細胞治療領域的臨床試驗超過90%，TAA/TSA、基因編輯相關不足5%。在全球范圍內亦是如此，美國近4000項臨床試驗中，基因治療相關占比僅8%，歐洲13%等。

另一項數據也表明，中國的細胞和基因治療正在受到全球青睞。其中，2017年-2019年期間超過170項國際多中心臨床研究（多為2期和3期研究）啟動，而中國成為全球熱點注冊地區。

 6月30日，CDE審評數據顯示，藥明巨諾CAR-T細胞療法藥物瑞基侖賽申報上市。這是繼復星凱特引進的Yescarta上市后，國內第二款申報上市的CAR-T細胞療法。這兩款CAR-T療法都是通過引進授權的方式在國內上市，第三款是西比曼與諾華合作的Kymirah，西比曼負責國內生產。目前本土靠自研的CAR-T產品僅有傳奇生物，該公司近日已在納斯達克上市，當前股價42.88美元，市值55億美元。

緊隨海外進程，從2017年開始，國內政策開始改變。2016年5月，政府叫停所有細胞治療。2017年12月，國家藥品審評中心發布細胞治療技術指導原則，隨后半年，藥監局將4種CAR-T領先療法納入優先審批名單。

其實，中國基因治療淵源很深。2003年，賽百諾上市一款針對頭頸部腫瘤P53基因的抗癌藥，名為“今又生”，官宣：全球首款獲批上市的基因藥。當然學術界可能并不承認，因為該藥的臨床試驗僅100余個樣本，沒有標準的臨床3期數據支撐。當時定價是3380元一針，賣了四年，在2008年吊銷生產許可前，總銷售額只有576萬美元，當然這還不是單款產品的數據。

不過，十多年后，藥品審評審批制度已經逐步接軌國際，進入了正軌。目前，國內的基因治療公司尚處于萌芽狀態，大公司亦比較謹慎，主要通過授權交易和投資參與布局。其中紐福斯是中國首家眼科基因藥物研發公司，于今年4月獲得了來自紅杉資本和復星集團的A輪領投，金額為1.3億元。今年獲得融資的基因治療企業還有本導基因、和元上海等，和元上海主要業務包括定制病毒、預制病毒、腫瘤服務等，主要是臨床級AAV產業化制備，今年3月獲得華睿投資、金浦投資等機構的B+輪投資。

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