2020年的最后一天，當全國人民為新冠疫情近期的波動而再度憂心時，大好消息傳來。在國務院聯防聯控機制于當天上午舉行的新聞發布會上，國家藥監局副局長陳時飛宣布，國家藥監局于12月30日晚，已經依法附條件批準了國藥集團中國生物北京公司新冠病毒滅活疫苗的注冊申請(CXSS2000061)。在新冠肺炎全球報告病例超過8000萬，并且疫情持續進展的形勢下，國內外數款新冠預防疫苗的近日獲批無疑是舉世矚目的重大消息。

在幾乎籠罩了整個2020年的疫情陰霾之下，疫苗獲批固然是振奮人心的天大之喜，然而問題隨之而來：新冠疫苗哪種更好(安全性、有效性)？價格多少(可負擔性)？產能及推廣計劃如何(可及性)？國際合作如何開展(公共衛生安全)？

 新冠疫苗的有效性 

目前全球共有5款新冠疫苗獲得藥監機構的批準，按照時間順序依次為：俄羅斯加馬列亞(Gamaleya)中心的Sputinik-V(衛星五號)疫苗、輝瑞/BioNTech的核酸疫苗BNT162b2、莫德納(Moderna)的核酸疫苗mRNA-1273、阿斯利康/牛津大學的病毒載體疫苗AZD1222，以及國藥中生北京公司的滅活疫苗(圖表1)。

圖表1. 全球獲得藥監機構批準上市的新冠疫苗(截至2020.12.31)(點擊圖片放大)

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

加馬列亞(Gamaleya)流行病與微生物學國家研究中心研發的Ad5/Ad26腺病毒載體疫苗在完成II期臨床試驗后就被俄羅斯聯邦衛生部于8月批準上市，但是未受到世界衛生組織(WHO)的認可。 其余4款新冠疫苗均在提交III期臨床試驗數據之后，于12月獲批上市。 國藥中生的滅活疫苗是附條件批準，國外的3款疫苗則是緊急使用許可(EUA)。

通俗的說，疫苗的有效性是指健康人在接種疫苗之后，在接觸病原體的時候，是否會被感染，或者感染程度的輕重。如果接種者不被感染，或者感染程度較低，那么就可以認為疫苗是有效的。有效性的評價主要包括三個方面：保護效力、保護持久性，以及免疫程序和接種途徑，其中保護效力為主要終點。國家藥監局(NMPA)和美國FDA的新冠疫苗研發生產相關指南均參照了世衛組織制定的新冠疫苗目標產品特性(TPP, target product profiles)，但是相比之下，國家藥監局對有效性的要求最高，而FDA的要求最寬松(圖表2)。

圖表2. 一些機構對新冠疫苗有效性的要求比較(點擊圖片放大)

來源：NMPA，WHO，FDA，中康產業資本研究中心

從保護效力來看，獲批的5款疫苗全部達到了WHO的要求。國藥中生北京公司新冠滅活疫苗的79.34%有效率來自III期臨床試驗的期中分析。因為國內疫情緩和，大規模III期臨床試驗在阿聯酋和巴林等多個國家進行，接種人數超過6萬人，涵蓋了125個國籍，完成了階段性保護率數據的評價，超過了世衛組織規定的標準。在I、II期臨床試驗中，接種6個月以上，抗體仍然能夠維持在較高水平。12月9日、13日，阿聯酋和巴林兩個國家分別批準了國藥中生新冠滅活疫苗正式注冊上市。

藥審中心(CDE)在8月制定的新冠疫苗臨床評價指導原則對附條件上市申請的條件作出了限定：如III期臨床試驗期中分析結果顯示出試驗疫苗具有明確可接受的保護效力，但由于臨床試驗并未結束，結果并不穩健，尚未達到可提前終止試驗的標準時，經獲益風險評估，可將數據用于申請附條件批準上市，同時繼續完成臨床試驗。接下來，國家集團中生北京公司需要繼續按計劃開展III期臨床試驗，根據取得的試驗數據、上市后接種中的異常反應等情況，及時更新、補充疫苗的說明書，并按照規定向藥監部門申請核準或者備案。

隨著研究樣本的增大及免疫程序的優化，國藥中生新冠滅活疫苗的保護率很有可能會得到提升。這種情況已經出現在阿斯利康的新冠疫苗AZD1222的III期臨床研究中。雖然國藥中生新冠滅活疫苗的有效率目前低于國外的兩款核糖核酸(RNA)疫苗，但常規冰箱冷藏即可的儲存條件相比RNA疫苗極低的保存溫度具有極大的優越性，可以有效降低成本，特別適合于發展中國家。

 新冠疫苗的安全性 

預防性疫苗的接種對象是健康人群，因此疫苗本身的安全性是最基本的底線，通常在大規模臨床試驗中進行觀察。疫苗的安全性一般是指在接種疫苗后，接種者是否會發生不良反應，以及不良反應的嚴重程度。如果接種者不良反應較輕、持續時間較短，無嚴重不良反應(SAE)，或發生率極低，即可認為疫苗是安全的。

疫苗的安全性風險主要來源三個方面：疫苗主要活性成分的安全性；工藝相關的安全性，如載體/遞送系統、佐劑、輔料等；人體免疫反應帶來的安全性問題，如抗體依賴增強效應(ADE,antibody dependence enhancement)/疫苗增強型疾病(VED, vaccineenhanced disease)。國家藥監局對于新冠疫苗安全型的要求基本與世衛組織和FDA基本相同，但是考慮到新冠病毒的變異性，特別強調新冠疫苗不應有ADE風險。當人感染病毒痊愈后，免疫系統會產生相應抗體。然而，當人再次感染變異后的病毒后，原先的抗體與病毒結合后，其Fc段與免疫細胞表面的Fc受體結合，從而使病毒更容易進入免疫細胞。這種現象稱為抗體依賴增強效應(ADE)(圖表3)。

圖表3. 一些機構對新冠疫苗安全性的要求比較(點擊圖片放大)

來源：NMPA，WHO，FDA，中康產業資本研究中心

今年6月，衛健委依照《新冠病毒疫苗緊急使用方案》，對高風險人群開展了新冠疫苗的緊急接種。至11月底，累計接種超過了150萬劑次，其中約6萬人前往境外高風險地區工作，沒有出現嚴重感染的病例，一定程度上證明了安全性和有效性。為了防范冬春季節疫情爆發，也為了保護感染風險相對較高的人群，衛健委于12月15日正式啟動了我國重點人群的接種工作，半個月累計接種超過了300萬劑次。不良反應的發生率與常規接種的滅活疫苗接近，主要為局部疼痛、局部硬結等。輕度發熱的病例不到0.1%，過敏反應等比較嚴重的不良反應發生率大約為百萬分之二。

 新冠疫苗的可及性和可負擔性 

新冠疫苗的可及性主要受產能影響。目前國產新冠疫苗中，除了國藥中生北京公司的新冠滅活疫苗已獲批，還有3條技術線的4個疫苗處于III期臨床試驗階段，包括國藥中生武漢公司的滅活疫苗、科興中維的滅活疫苗、康希諾與軍事醫學科學院聯合研發的腺病毒載體疫苗，以及智飛生物與中科院微生物所聯合研發的重組蛋白疫苗。隨著這些新冠疫苗的陸續上市，各條技術路線的產能都將得到增長。截至目前，國藥中生北京公司、國藥中生武漢公司、科興中維三家企業已經完成了今年的產能建設任務，并且其新冠滅活疫苗的高生物安全等級的生產車間已經通過安全驗收。

國外的主要疫苗企業可以通過自建或尋求外部CDMO合作等形式來擴大新冠疫苗產能。估計2020年各家疫苗企業能夠達到1億劑左右的年產能水平，2021年底前產能將擴充到10億劑左右的規模。美歐發達國家政府通過簽訂大額訂單方式提前鎖定新冠疫苗產能(圖表4)。

圖表4. 全球新冠疫苗產能、定價及訂單情況(點擊圖片放大)

來源：公開信息，公司官網，中康產業資本研究中心

新冠疫苗的可負擔性主要是受定價影響，需要考慮兩個方面：首先，疫苗是用于解決公共衛生危機的根本辦法，民眾都享有平等的使用權，這使得疫苗具有了公共產品的屬性；其次，既然疫苗是公共產品，不以獲利為目的，那么其定價依據只能是成本。此外，隨著疫苗需求的擴大，生產規模隨之擴大，生產成本也會得到降低。新冠疫苗的研發過程大多得到了政府等外部援助，那么企業回收研發成本的壓力相對較小，那么制定公允價格的壓力也相對較小。新冠疫苗還有極大的可能被納入各國的免疫計劃，那么對于接種者會完全免費或者僅支付較小的一部分。

 新冠疫苗哪家強 

目前全球在研新冠疫苗超過230項，其中60多項已經進入臨床試驗階段，16項進入III 期臨床試驗。這些新冠疫苗研發項目涉及9種技術路線，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗(VLP)、蛋白亞單位疫苗、非復制病毒載體疫苗、復制病毒載體疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗和T細胞疫苗。國內在研新冠疫苗涉及5種技術路線，包括滅活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亞單位疫苗、核酸疫苗，以及以流感病毒為載體的弱毒苗。

不同技術路線的疫苗各有優勢，不能簡單比較，這也是目前全球新冠疫苗研發百花齊放的原因之一。國內研發進度前列的滅活疫苗和蛋白亞單位疫苗，已經在全球經過了數十年甚至上百年，數十億甚至上百億人次的使用，安全性、有效性、可及性在實際應用中久經考驗，得到了充分的驗證。新技術類型的疫苗雖然尚未臨床應用，但隨著科技的不斷發展，未來的疫苗一定會有更好的表現。

新技術疫苗在臨床使用中要秉持更加謹慎的態度，逐步推廣接種：第一步，重點人群、易感人群進行接種；第二步，高危人群(老年人和有基礎疾病的人群)；第三步，全人群。在接種工作中，需要建立完善的接種點設置規范，嚴格培訓醫護人員嚴格，建立接種者篩查、不良反應監測、應急救治以及嚴重不良反應的專家會診等一系列制度，來確保接種工作安全順利。

 結 語 

世界各國、各民族是風雨同舟、休戚與共的命運共同體。面對席卷全球的公共衛生危機，所有制藥企業和研發單位只有一個共同的對手，那就是新冠病毒。在新冠疫苗的研發中，應當充分尊重科學原則。在新冠疫苗研發方面領先的國家應該攜起手來，共同推動全球疫苗的公平分配，爭取早日實現抗疫戰斗的勝利，恢復秩序，共同發展。