一年1000億，這個領域已經不堪重負，但現有治療藥物選擇卻陷入“尷尬式沉默”，困局如何解？最新醫保正在給出答案……

從拉長時間窗口開始，到醫保目錄品種公布，醫保的包容創新性、兼顧可及性的能力越來越強。

12月28日，國家醫保局正式發布今年醫保談判的結果。162個獨家品種進入談判（目錄內藥品24種），共119種談判成功，進入醫保目錄，談成率達到73.46%，降幅50.64%，其中三家國產PD-1、阿美替尼、澤布替尼、度普利尤單抗、尼拉帕利、氟馬替尼、地舒單抗、司庫奇尤單抗、度拉糖肽、德谷門冬雙胰島素、依達拉奉右莰醇注射用濃溶液等等諸多最新上市品種進入。

01 一年1000億，國內腦卒中負擔已“不堪重負”

12月16日，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（商品名：先必新）醫保談判在即，擺在先聲藥業面前的只有兩條路：進醫保或者不進醫保。是以價換量增加患者的可及性，還是維持新藥定價通過營銷攫取市場份額，先聲藥業果斷選擇了前者。

據悉，先必新是全球腦卒中治療領域近5年來唯一獲批上市銷售的創新藥，由先聲藥業歷經13年研發而成。由于依達拉奉右莰醇注射用濃溶液符合臨床急需和創新兩大條件，提交申請不久便被納入優先審評和特殊審評程序，并于今年7月30日獲得國家藥品監督管理局申請，用于治療急性缺血性卒中。

該疾病具有“高發病率、高復發率、高致殘率、高死亡率”的特點。2019年6月，《柳葉刀》發表了中國居民疾病負擔情況的相關研究，腦卒中已取代缺血性心臟病成為我國居民的“頭號殺手”。

有數據顯示，目前我國帶病生存的卒中患者已高達1300萬，每年新發腦卒中患者約460萬人，且正以每年8.7%的速度上升，其中約70%的患者是缺血性腦卒中。8月24日，《中國卒中報告2019（英文版）》公布，《報告》顯示，2018年中國卒中死亡率為149.49/10萬，占我國居民總死亡率的22.3%。腦卒中給中國帶來的社會經濟負擔達1000億元/年，用于此疾病的直接治療費用約為500億元，還不包括致死，或致殘導致勞動力喪失引起的間接經濟損失。

世界衛生組織預測，如果死亡率得不到控制，到2030年，我國每年將有近400萬人死于腦卒中。所以，腦卒中的治療刻不容緩。然而遺憾的是，現有卒中治療藥物的選擇有限，與腫瘤、自身免疫性疾病等已有生物療法介入的領域不同，這些疾病領域目前已實現了高度特異性治療，但腦卒中這個有著迫切臨床需求的領域，卻陷入了“尷尬的沉默”。

早在幾年前，歐美國家大量削減相關領域經費，研究人員調整方向；大制藥公司停止開發相關藥物，現有神經保護劑改頭換面，甚至淡出市場。同時，國內方面藥監部門嚴格新藥批準標準，醫院嚴格限制輔助用藥，極大地影響了腦梗死后神經保護劑的研發。

今年9月，醫保局公布《2020年國家醫保藥品目錄調整通過形式審查的申報藥品名單》，首次拉長時間窗口，形式審查通過了171個新藥以及10個適應癥、功能主治等發生重大變化的藥品。依達拉奉右莰醇注射用濃溶液由此被醫保納入。

 

醫保目錄調整根本考慮在于藥品的“安全性”、“有效性”和“經濟性”。“經濟性”需要考慮患者的可負擔性以及醫保的可負擔性。只要符合上述三個條件，納入醫保目錄就具有合理性。歸結起來，根本在于解決廣大患者需要。

02 未來綜合性藥物、多模式治療將是趨勢

世界卒中協會主席、STROKE雜志前任主編Marc Fisher教授介紹，目前腦卒中治療方式可行性較高的主要有3種：一是先用藥再灌注治療，以減慢缺血核心區的生長或半暗帶轉變為梗死核心的速度。二是發生再灌注后，及時處理再灌注帶來的有害結局。三是開發藥物以改善微循環中的血流，在溶栓或血栓切除術之前或之后使用。

所以，在有效再灌注治療時代，神經保護或細胞保護藥物被列為輔助用藥重點監控。因為“過去，藥物研發通常只有一種治療靶點。然而我們知道缺血級聯反應是復雜且多因素的。因此，我們可以考慮去研發具有多重功效，多重機制的藥物。”Marc Fisher教授認為，未來綜合性藥物、多模式治療將是趨勢。

不管是溶栓、血栓切除術還是神經保護，治療目標都是挽救缺血性半暗帶，因為持續缺血有很大風險發展為梗塞或死亡的腦組織。所以，為了防止缺血性半暗帶的擴大，治療時間尤為重要，每延遲1min救治，將丟失190萬神經元及140億神經突觸丟失或功能損壞。與腫瘤治療不同，缺血性腦卒中的治療時間窗口很窄。

近年來，由于溶栓、血管內治療等血管再通技術在卒中治療方面取得了較大進展，缺血性腦卒中患者在時間窗內能夠接受溶栓治療的比例提升到24%。但仍有七成以上的中國患者錯過時間窗或存在出血風險，而依達拉奉右莰醇就是在為患者“搶時間”。據悉，該藥可將現有治療時間窗從24小時延長至48小時。

炎癥一直是缺血性卒中的潛在治療靶點，其與興奮性毒性、氧化應激等各個因素之間相互促進形成惡性循環通路，致使損傷加重，進而導致梗塞灶擴大、神經細胞受損、腦水腫等。

右莰醇是新型的炎癥抑制藥物，可抑制腦缺血再灌注模型中炎性細胞因子TNF-α、 IL-1β的表達和致炎蛋白COX-2、iNOS的表達。右莰醇能有效抑制炎癥反應導致的細胞因子和炎癥蛋白表達，并能激活GABAa受體，阻斷以上惡性循環通路，進而減少細胞凋亡和細胞壞死，保護血腦屏障，減輕腦水腫，從而減輕缺血再灌注損傷。

中山大學附屬第一醫院神經科主任、中華醫學會神經病學分會候任主任委員曾進勝認為，通過與右莰醇的結合，實現清除自由基、抑制炎癥反應的雙重機制，與已有明確療效的神經保護劑依達拉奉相比，具有臨床優勢。臨床Ⅲ期數據顯示，試驗期間共納入1194例發病時間48小時以內的AIS受試者，隨機按照1:1比例分為先必新組和依達拉奉組，在臨床常規治療的基礎上連續治療14天。結果顯示，治療第90天先必新®組mRS評分0~1分的受試者比例顯著高于依達拉奉組，分別為67.2%和59.0%。

拋開單個藥品，顯而易見的是，醫保局對于醫保目錄的調整是“大刀闊斧”，不管是從數量上還是從性質上。推動臨床急需的新藥加速放量，并加速臨床效果不明確的藥品退出市場，進而實現臨床合理用藥和醫保目錄“騰籠換鳥”。新藥評審改革、國家集采，結合醫保目錄動態調整，三醫聯動的創新組合拳正迅速鋪開。未來，醫保目錄的動態化調整必將越來越頻繁，新藥的機會也將越來越多。