▍來源/賽柏藍

▍作者/遙望

就雷尼替丁的NDMA雜質風波，歐盟于近日發布了最終決定，暫停銷售使用雷尼替丁

歐盟要求：暫停銷售使用雷尼替丁

據GMP辦公室消息，近日，歐盟委員會發布了關于雷尼替丁暫停銷售的具有法律約束力的最終決定，這一決定適用于歐盟所有成員國——這是一段時間以來歐盟針對雷尼替丁藥物給出的最新處理辦法。

更早之前的4月30日，歐洲藥品管理局EMA發布文件稱，EMA人藥委員會（CHMP）建議，因為出現低水平的NDMA雜質，停用所有歐盟境內的雷尼替丁藥品。

那時，EMA還提出了取消雷尼替丁暫停使用的條件，包括要求公司提交更多的數據。據悉，自2018年以來，在大量藥品中檢出了NDMA和類似化合物，EU監管機構已經采取措施尋找這些雜質的可能來源，并為生產商設置了嚴格的新要求。

這次可以被視為NDMA風波的再次升級。繼美國FDA要求所有雷尼替丁產品撤市——此后美國市場上將不再有雷尼替丁之后，歐盟也要求正式暫停銷售使用雷尼替丁藥物。

FDA已要求撤回所有雷尼替丁

今年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產商從市場上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品——這是FDA對雷尼替丁藥品中污染物亞硝胺雜質（NDMA）持續調查后采取的最新措施。

由于此次美國食藥監局要求的是全面且立刻的召回，此后，美國市場上將不會有新的或舊的處方或非處方用途的雷尼替丁產品——FDA的這一應對措施似乎顯示，雷尼替丁這一大品種可能面臨在美國的退市。

在宣布全部召回雷尼替丁之前——據賽柏藍梳理FDA官網信息，自2018NDMA事件之后，FDA已經公布19起NDMA相關的召回。

比如今年1月，FDA網站曾發布三則NDMA相關的召回通告——涉及藥企有Mylan（邁蘭）制藥、Northwind制藥和Appco制藥，涉及產品包括尼扎替丁膠囊、雷尼替丁片、雷尼替丁膠囊。

雷尼替丁的NDMA風波最早開始于2019年9月。

據賽柏藍查詢，FDA最早在2019年9月13日發布聲明，提醒雷尼替丁樣品中發現NDMA。隨后，加拿大、韓國、印度、意大利的藥品監管機構也就NDMA雜質問題表態。

據不完全統計，此前，諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經對雷尼替丁進行召回。

NDMA風波

其實，除雷尼替丁外，二甲雙胍、纈沙坦都因N-二甲基亞硝胺（NDMA）陷入過風波。

公開資料顯示，NDMA是N-亞硝基二甲基胺，屬于一種亞硝胺雜質——根據實驗室測試的結果，NDMA被歸類為可能的人類致癌物，同時NDMA是一種已知的環境污染物，存在于水和食物（包括肉、奶制品和蔬菜）中。

所有人均會暴露于一定水平的NDMA。FDA和國際科學團體并不認為攝入低水平會導致傷害。NDMA在美國的可接受攝入限度為96ng。

長期暴露于高出可接受水平的基因毒性物質如NDMA可能會增加患癌風險，但持續70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會增加患癌風險。

在世界衛生組織下屬機構國際癌癥研究機構2017年10月公布的致癌物清單中，將NDMA歸為2A類致癌物質。

據了解，N-亞硝基二甲胺急性中毒可引起肝臟損傷、血小板計數下降、轉氨酶濃度升高，還包括頭痛、發燒、嘔吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、惡心、腹瀉等癥狀。

另外，長期攝入較小劑量的N-亞硝基二甲胺也會顯著提高肝癌風險。

昔日明星大品種

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，為強效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素和氨甲酰膽堿刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。

雷尼替丁臨床上可以用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌過多的疾病。

公開資料顯示，雷尼替丁最早是由約翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司開發，原研公司是葛蘭素史克，最早于1981年10月在英國上市。

早在1986年，Zantac成為世界上銷售業績最大的藥物，是第一個銷售超過10億美元的重磅炸彈，同時也是制藥史上第一個累計銷售額達500億美元的藥物。

根據Evaluate Pharma此前報告，在截至2018年累計銷售收入TOP10藥物中，雷尼替丁以947.2億美元的累計銷售額排名第7位，位列阿托伐他汀、利妥昔單抗、依那西普等明星藥之后。

隨著歐盟和美國，兩個全球范圍內的主流醫藥市場的停止使用，雷尼替丁這個昔日大品種的前路無疑被覆上了暗淡的陰影。

值得注意的是，除向所有雷尼替丁生產商發出函件要求其從市場上撤回其產品外，FDA還建議服用OTC雷尼替丁的消費者停止服用其持有的所有片劑或液體，并適當處置，不再購買。

FDA方面此前稱，有多種已批準藥物可用于與雷尼替丁相同或類似治療用途，但沒有相同的NDMA風險。

截止目前，FDA檢測尚未在法莫替丁（Pepcid）、西米替丁（Tagamet）、艾司奧美拉唑（Nexium）、蘭索拉唑（Prevacid）和奧美拉唑（Prilosec）中發現NDMA。

就NDMA雜質的控制問題，國內也多次予以關注。

12月9日，中國藥典委發布《關于鹽酸雷尼替丁及其制劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關于枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》，提出對雷尼替丁相關的藥品標準進行修訂，雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制。

國家藥監局發布的《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》要求，申請人應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并將亞硝胺類雜質控制在安全限度以下。