醫保談判熱鬧地結束了，PD-1是絕對的主角。

原因絕不僅僅因為它是腫瘤免疫療法領域最熱門的靶點，還因為圍繞著它的MNC、生物新貴、老牌大藥廠，各方角色悉數登場，都拿出看家本領，臺前幕后，你來我往。

對手握PD-1的他們而言，醫保談判是考場也是角力的賽場，贏得比賽，靠實力，也需要運氣。事實上，這場競賽早在PD-1被發現的那天起就已經開始。

第一階段：“趕潮流”誕生，暗涌始現

PD-1的故事開始于1992年的日本。

“PD-1的發現很是偶然”，日本京都大學本庶佑（2018年諾貝爾生理及醫學獎獲得者）研究團隊成員石田靖雅在一次實驗中率先其分離出來。

開始時一切并不確定。石田自述是懷著希望這種遺傳因子可以在細胞凋亡中T細胞自死時能夠發揮作用的愿望，才將其命名為PD-1 (programmed death-1)的。

研究在當時也并未引起太多重視，甚至第一發現者石田靖雅都在第二年就離開了PD-1研究項目去往了哈佛大學。

90年代中后期與京都大學合作頗深的小野藥品參與到PD-1的研發，不過也只是作為公司眾多化合物研發之一慢慢推進。“公司當時有很多化合物，（PD-1）并不是被寄予厚望傾公司全力研發的一個”，小野藥品社長相良曉在2015年的一次采訪中回憶道。

2002年，京都大學和小野藥品才共同在日本為PD-1申請了專利。

相良曉表示小野藥品當時沒有抗體化的技術，為此找遍了日本全部13家有能力的藥企尋求合作，全部遭到拒絕。這些企業認為免疫療法“不值得信賴”，而這也使日本制藥業失掉了獨占PD-1的先機。

無奈之下小野藥品只得將目光投向海外，2005年與美國Medarex達成合作協議。2009年，BMS以24億美元收購Medarex，PD-1被其收入囊中。

PD-1的舞臺移向了大洋彼岸。

合作開始剛剛一年。2006年8月，Medarex 便將PD-1抗體Nivolumab（即O藥前身）推進到臨床I期試驗，首批計劃入組39名癌癥復發的病人。

但結果并不驚艷，很多人開始對PD-1抑制劑產生質疑，也動搖了Medarex的管理層。

2009年，收購Medarex的BMS在獲得了Nivolumab繼續著研究。隨著跟蹤時間延長令人驚奇的結果漸漸顯露出來。2010年，BMS公布Nivolumab第一批患者的治療效果，猶如一顆重磅炸彈迅速引爆行業。

默沙東重新撿回先靈葆雅自荷蘭Organon收購的PD-1，也就是K藥的前身，并于2010年12月獲準進入臨床試驗。

平常人很難想象K藥、O藥這種跨時代的產品，曾經都被“賣身”、被塵封。

從并購金額上看上去默沙東似乎付出了更大的代價，但默沙東的初心并非這款PD-1。BMS“押寶”幾率究竟是多大也無從得知，不過該交易一度將其珍珠鏈收購推向神壇。結果來看，剛開始BMS還是略勝一籌。

2014年7月，BMS的O藥在日本獲批時，恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物、君實生物四家國產PD-1還未提交IND。

據了解，國產PD-1大致始于2012年。這一年，PD-1已經一躍成為腫瘤治療領域最熱的靶點之一。2012年2月，百濟神州在北京研發中心啟動PD-1研究項目，產品代號BGB-A317，同年信達生物的PD-1立項，研發代號IBI308。而君實生物創立于2012年12月，推測立項時間不會早于2012年。恒瑞方面雖未公布，但從獲批進度上不得而知。

所以，“趕潮流”誕生的PD-1，從一開始便注定了結局。

不過，開發PD-1的這些企業或許早就看到了未來，從研發之初便開始考慮“后事”。由于出發晚，君實在立項時便避開了常見疾病大適應證，而是選擇了小適應證——黑色素瘤，不僅避開了K藥、O藥，還能加快上市速度。信達則選擇EGFR陽性耐藥非小細胞肺癌，難度大，但沒有競爭對手。而恒瑞和百濟一開始便準備低價與K藥和O藥搶飯吃，后來的license out交易，也逐漸顯露出他們的野心或許不只是在國內。

2015年1月恒瑞的PD-1產品（SHR-1210）IND申請剛剛獲CDE受理，9月便將其海外權益license out給了Incyte公司，金額高達7.95億美元。彼時恒瑞的年銷售額剛超過12億美元。

百濟亦是如此。2017年4月，百濟剛剛宣布啟動替雷利珠單抗在中國的首個關鍵性研究。7月便與新基公司達成戰略合作，共同開發和商業化BGB-A317，該項交易金額最高可達14億美元。彼時百濟已經完成了3輪融資（包括美股上市），融資金額合計約3.2億美元。

臨床進度上，四家企業也時刻互相追趕。從第一例受試者入組日期來看，君實生物可能是第一家獲批臨床的PD-1企業，恒瑞是第二家，于2016年2月獲批，兩家相差可能不到1個月。同年9月，信達獲批臨床，12月，百濟也在中國進入臨床。

后來的上市，兩家在適應證上下功夫的企業最先獲批上市。君實生物的特瑞普利單抗成為第一個國產PD-1，信達的信迪利單抗成為第二個，恒瑞、百濟順次獲批。

從結果來看，各家企業剛開始的戰略適配上都是成功的。

第二階段：創新始興，巨頭已至

2018年可謂是我國PD-1發展的重要分水嶺。

這一年全球PD-1單抗的兩個領軍產品進入中國市場。

時年6月，BMS的O藥（納武利尤單抗）搶先在國內上市，成為國內首個獲批上市的PD-1產品。緊隨其后，2018年7月25日，默沙東的K藥（帕博麗珠單抗注射液）也獲得NMPA批準，進入中國市場。

這兩個惺惺相惜的制藥巨頭，卻都將中國市場總代理權給了上海醫藥。據上藥當年3季報顯示，上海醫藥在O藥和K藥上的分銷收入分別達到1.9億元和1.5億元，市場威力可見一斑。

從O藥正式進入中國市場開始，國內關于PD-1的競爭便再上一個臺階。無論是恒瑞還是信達、君實、百濟神州均在為PD-1產品的上市而準備，很多家企業的產能布局便是從這個階段開始的。

等了284天，2018年12月17日，君實生物終于迎來了好消息。其特瑞普利單抗注射液以優先審評方式正式獲得NMPA批準，適應證與默沙東的K藥同為黑色素瘤。與此同時，君實生物2016年啟動的上海臨港生產基地，在2018年10月完成結構封頂。該生產基地未來很核心的作用就是承接PD-1單抗的生產。

而信達的IBI308歷時8個月，在18年12月24日正式獲批。這是是信達與其“靠山”禮來合作了近5年的首個重要成果，也是信達生物IPO上市后的第一個獲批產品。信達產能的布局更早，2016年11月完成D輪融資時，該公司已經建成了建筑面積達9.3萬平方米的高端生物藥產業化基地，包括2條1000升的生產線，并擬繼續建設4條2000升和4條15000升。不過，起初信達產能的建設并不是為了PD-1，而是CMO業務。

相比信達和君實的兩個PD-1，恒瑞的SHR-1210可謂“命途多舛”。一開始其研發進度并不落后，SHR-1210是國內首個進入三期臨床（2017年4月）的PD-1單抗，一直備受矚目，一度被認為是最有實力搶占上市先機的種子選手。以至2018年底，恒瑞就已經在為PD-1產品上市及定價做準備，調研患者的支付能力，分析競爭對手的策略，并且對外表示，定價會比進口低，但也不會低很多。產能上，恒瑞也將其已有的26500升的產能擴增至45940升。數據顯示，至2018年，恒瑞已經為該藥累積投入了逾3.97億元。

但事情并未如預期進展，2018年2月，恒瑞PD-1的license out告吹，合作方Incyte公司2017年10月另尋了一個PD-1產品。另一方面，SHR-1210上市獲批受阻，雖與信達同時提交申請，但獲批上市卻隔了近半年。據了解，在SHR-1210上市審批中，恒瑞曾多次補充數據，并且一度因存在“血管瘤”（毛細血管內皮細胞的異常增生）問題，引發了行業爭議。直到2019年5月的最后一天，恒瑞的PD-1才獲批上市，8月開始上市銷售。而這一延誤，可能導致卡瑞利珠單抗錯失了2019年的醫保談判資格。

受適應證等因素影響，百濟神州的PD-1獲批時間是最晚的，2019年12月底，其PD-1產品才正式通過NMPA批準上市，彼時信迪利單抗已經進入醫保。百濟的產能布局是從2017年開始的，產品上市前該基地一期項目已經竣工，產能高達8000升，全部用于這款未獲批的PD-1。“工廠建晚了，而不是早了。”百濟神州創始人王曉東曾稱。與此同時，百濟神州在2018年初還與勃林格殷格翰簽署了代工協議，來保證替雷利珠單抗的生產供應。

產能之爭外，商業化團隊的搭建也逐步開始了。為了支持信迪利單抗的商業化活動，信達生物的銷售及市場推廣團隊成員從2018年的264名擴增至2019年的688名。百濟神州中國區總經理吳曉濱博士也在這一階段加盟百濟，負責百濟商業化團隊的搭建，目前為止該團隊達到1300多人。

在國產PD-1鉚足了勁“你追我趕”時，MNC層面O 藥在中國的商業化團隊已經全數洗牌。其中，包括主導了 O 藥在中國的上市的趙萍、免疫腫瘤銷售團隊負責人郭安峰，以及中國大陸及香港地區醫學部負責人駱天紅紛紛離任加入創新藥企。不止O藥，K 藥的商業和團隊也面臨重新洗牌，包括組建K藥銷售團隊的牟艷萍離職。

第三階段：市場硝煙已起，下一步何去？

隨著信迪利單抗（達伯舒）成為第一個和唯一一個進入國家醫保目錄的PD-1，業界對于2020年醫保談判中“PD-1能進幾個？價格會是多少？”的討論，從未停止……

雖然達伯舒價格降幅達到64%、雖然只有“霍奇金淋巴瘤”單一適應證納入醫保支付，但不可否認的是，自達伯舒進入醫保后，銷售業績十分優異，其在2020年上半年的銷售收入已經追平2019年全年。公開數據顯示，達伯舒在2020年前三個季度的累計銷售額超人民幣15億元，分別為4億元、5億元、6億元，并呈現出逐季上漲的趨勢。分析預計達伯舒全年銷售額或將超過22億元，醫保放量效應顯而易見。

對于這一業績，其他PD-1廠商說不羨慕是假的。如今看來，去年達伯舒腰斬式降價，并未挫傷其他廠家PD-1入局的信心，今年的競爭激烈程度依舊有增無減。

目前國內已經有8種PD-(L)1藥物，從醫保局此前公布的初審名單來看，國內所有獲批上市但未進醫保的7個產品，均已通過了形式審查。不論是醫保談判“二年級生”君實，還是錯過去年談判時間的新晉選手恒瑞與百濟，亦或明星級別的K藥、O藥，還是新入圍的T藥和I藥，都對進入2021年醫保目錄充滿期待。

也許，醫保局去年對達伯舒的砍價還是“手下留情”了，今年醫保局更有乘勝追擊之勢。

從剛結束的談判來看，PD-1正在全面進入醫保時代。在各家PD-1廠商看來，即便降價不可避免，但企業們還是不會輕易放棄進入醫保后的大市場，畢竟能否進入醫保，直接關系到未來三到四年產品的放量。

事實上，PD-1的價格戰在新一輪醫保談判之前便已打響。無論是進口和國產，都打出低價牌想占據先機。2018年相繼進入中國的K藥與O藥，定價幾乎僅為美國的一半，在全球范圍內都屬于低價。而近年來相繼獲批的4款國產PD-1，更是給出“親情價”。畢竟相比于K藥、O藥動輒二三十萬的費用，國產PD-1的年治療費用慈善贈藥后都在10萬元左右，是進口藥物的三分之一甚至一半。對患者而言，國產PD-1的上市讓患者有了更多選擇，也能用得起了。

今年10月恒瑞推出艾瑞卡援助計劃，將價格降到3萬元/年。雖然，恒瑞醫藥相關負責人表示“這只是一個短期、局部的特殊項目，對時間以及參與人數和標準都有嚴格的限制，僅在全國范圍內援助1萬人，援助后的費用約為3萬元/年”，但有業內人士認為，這或許是恒瑞向醫保局表達“送艾瑞卡進醫保”的意愿和底氣。

PD-1價格戰如火如荼展開的同時，適應證之爭也從未停歇。誰的適應證擴展的快、誰的適應證市場空間大、誰的聯合用藥更多，都是這場角逐戰中能否攻城拔寨的關鍵。

從小癌種到大癌種、從二線治療到一線獲批，PD-1適應證的多樣化是其市場規模不斷擴大的核心驅動力。從當前國內獲批的適應證來看，K藥、O藥分別有5個和3個適應證，艾瑞卡有4個適應證，百澤安有2個適應證，拓益和達伯舒分別有1個適應證。在霍奇金淋巴瘤這一適應證上，達伯舒、艾瑞卡、百澤安均已獲批；K藥、O藥、T藥、艾瑞卡則瞄準了肺癌適應證的大市場……

在開拓適應證方面，4家國產PD-1同樣不遺余力，君實、信達與百濟各有2項新適應證上市申請獲受理，恒瑞則有1項。顯然，適應證的獲批驅動著PD-1市場規模的擴大，誰能更快地拓寬自家PD-1的適應證，將搶占更多先機。

有數據顯示，2030年全球PD-1/PD-L1藥物市場規模可以達到789億美元，中國市場可達131億美元。隨著國產PD-1藥物陸續上市以及更多產品納入醫保，2019年前的競爭格局即將被顛覆，國產將形成以恒瑞帶頭的“一超多強”格局占得大部分市場。