▍來源/思齊俱樂部

▍作者/邊界

PD-1/L1之爭，一觸即發

目前國內已上市的8個PD-1/L1（進口和國產廠家各4家），都有望在上市三年內達到十億元年銷售額。如此高銷售額的“大明星”再戰醫保談判，競價大戰亦在所難免。

作為高水平重復建設的“扛把子”，PD-1/L1后續還有超過50個申報項目，未來市場競價壓力無疑是巨大的。那么，PD-1/L1的市場空間到底還有多大？“天花板”在哪？價格戰后，“神藥”會否繼續創造奇跡？

競價大戰

PD-1醫保談判，降幅多大？

國內2018年上市了3個產品，分別是默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、BMS的納武利尤單抗（O藥）以及信達生物的信迪利單抗；2019年又上市了4個產品，分別是AZ的度伐利尤單抗、君實的特瑞普利單抗、蘇州盛迪亞/恒瑞的卡瑞利珠單抗以及百濟神州的替雷利珠單抗。2020年，羅氏的PD-L1阿替利珠單抗上市。

8個在國內上市的產品中，除了信達的信迪利單抗于2019年醫保談判成功，其余7個產品都已進入2020年醫保形式審查名單。全球10個PD-1/L1上市產品中，就有8個進入中國市場（默克雪蘭諾/輝瑞的阿維魯單抗、賽諾菲的西米普利單抗暫未在中國上市），國內競爭強度可見一斑。

讓我們分析一下2019年醫保談判成功的信迪利單抗。信迪利單抗以霍奇金淋巴瘤一個適應癥參加2019年醫保談判，從原本的7000多元降至2843元，降幅超過60%。從銷售額看，2020年正式進入醫保后，信迪利單抗上半年銷售額達到9.21億元，同比增長177.7%；據悉第三季度銷售額超過6億元，預計全年銷售額有望超過20億元。

營銷能力更強悍的恒瑞，2020年上半年據悉市場銷售額就已經超過20億元，占據近40%的市場份額，銷售額超過K藥，成為國內PD-1之王。

在即將到來的劇烈的價格戰下，有傳聞稱恒瑞將在醫保談判上報出3萬元/年的“最低價”。如此低的報價，預計會大大熄滅后來“進入者”的熱情。

如此低的價格預計會引起PD-1/L1臨床使用的擴容。但是，每年要銷售給340萬個患者才能完成千億元市場的愿景，PD-1/L1只是聯合用藥的其中一個藥品，國內能不能有那么多患者使用，可能還要看PD-1/L1能開拓多少適應癥。

做大蛋糕

適應癥拓展，誰領風騷？
PD-1/L1之所以被稱作“神藥”，是因為其適用于多種實體瘤。至今，PD-1/L1已先后斬獲了近20種實體腫瘤適應癥，更多的組合、更多的試驗還在進行中。

新適應癥拓展將帶來確定的市場增量，這也是每一個PD-1/L1廠家的必行策略。那么，目前適應癥的搶位情況如何？

恒瑞后來者居上，癌種最多

非小細胞肺癌（NSCLC）作為大癌種，患者數多，是PD-1/L1廠家必爭的適應癥。國內8個上市PD-1/L1產品獲批適應癥也再一次印證了非小細胞肺癌扎堆之熱。NSCLC是最多廠家布局的領域，BMS的納武利尤單抗、默沙東的帕博利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗和恒瑞的卡瑞利珠單抗4個產品的NSCLC適應癥已經獲批，正在受理的還有信達生物的信迪利單抗。

霍奇金淋巴瘤適應癥也有3個產品獲批，分別是信達生物的信迪利單抗、恒瑞的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗。黑色素瘤和食管鱗癌也分別有2個產品獲批。

此外，頭頸部鱗癌（納武利尤單抗）、胃或胃食管連接部腺癌（納武利尤單抗）、肝細胞癌（卡瑞利珠單抗）、小細胞肺癌（阿替利珠單抗）、尿路上皮癌（替雷利珠單抗）5個癌種也都有產品獲批。

在適應癥拓展大戰中，恒瑞的卡瑞利珠單抗是癌種布局最多的產品。目前已獲批4個適應癥（NSCLC、霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、食管鱗癌），今年9月又申報了鼻咽癌適應癥。

獲批3個適應癥的還有最早上市的“O藥”和“K藥”。默沙東的帕博利珠單抗獲批適應癥為NSCLC、黑色素瘤和食管鱗狀細胞癌。BMS的納武利尤單抗獲批NSCLC、頭頸部鱗癌和胃或胃食管連接部腺癌。

除了已經批準的黑色素瘤適應癥，君實生物特瑞普利單抗的鼻咽癌和尿路上皮癌適應癥正在受理。

此外，百濟神州獲批霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。2020年羅氏的阿替利珠單抗獲批小細胞肺癌（SCLC），并已遞交肝細胞癌適應癥的申請。

指南之王≠銷售之王

近期中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的16類癌癥指南中，PD-1/L1主要用于晚期腫瘤。雖然恒瑞獲批的癌種較多，但進入指南最多的產品是默沙東的帕博利珠單抗，其次是BMS的納武利尤單抗。

然而，這卻讓跨國藥企很難受——指南作為醫生使用的金標準，進入指南越多，理應用藥越多；但恒瑞卻能夠成為國內PD-1之王，其銷售運營能力已經超越了跨國藥企。　　

新進入者空間

PD-1很擁擠，PD-L1、雙抗怎么樣？
截至2020年6月，國內藥企申報的PD-1/L1累計已達55個；其中單抗42個、雙抗13個。目前正在申報尚未上市的有：譽衡生物的重組全人抗PD-1單抗（賽帕利單抗注射液，GLS-010注射液），適應癥是霍奇金淋巴瘤；中國生物制藥/康方生物的安尼可（派安普利/AK105），適應癥也是霍奇金淋巴瘤。仍在臨床階段的產品還可以中止項目，但已經申報上市的產品，則只能直面2020年醫保談判以后的價格戰了。

從CSCO指南收錄情況已知，目前上市的PD-1/L1已覆蓋了大部分癌種。如此，新進入者就要與已上市產品的療效進行比較。而且，相關患者若已用上已上市產品，后進者通常難以撼動已上市廠家的市場，甚至做臨床研究都有難度。

國內企業目前已上市的產品主要是PD-1，那么PD-L1的情況怎樣呢？

2020年，基石藥業的PD-L1單抗舒格利單抗（CS1001）的上市申請已被受理，這是國內首款PD-L1的上市申請，非常有可能成為首家國產上市的PD-L1，輝瑞今年9月底已經獲得此產品在中國大陸商業化的權利。

目前處于臨床Ⅲ期的PD-L1還有恒瑞的SHR-1316注射液、中國生物制藥的TQB2450，以及康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業聯合開發的KN035。恒瑞已經創造了PD-1非首家上市但銷售額排名首位的歷史，在PD-L1上能否重復歷史，值得期待。

除了PD-L1，雙抗或許也能開辟一片疆土。不過，以PD-1/L1為基礎的雙特異抗體似乎也有扎堆傾向，目前國內受理數已超過20個。但雙抗領域的開拓者還是信達、恒瑞等PD-1/L1的擁有者。跨國藥企也紛紛爭奪第一梯隊，但沒有銷售團隊的產品在中國大陸商業化的權利——中國新藥的CSO（合同銷售組織）模式將越來越成熟。

未來空間

向全球要市場！機會與風險？
Nature Review的數據顯示，PD-1/L1火熱并不僅限于國內。截至2020年9月，全球4400個PD-1/L1臨床試驗中，有3674個處于活躍狀態，比3年前（2017年9月）增加了3倍。這從側面可以看出全球對PD-1/L1的需求熱度。

2019年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur曾表示，歡迎中國制藥企業能夠把低成本的PD-1/L1帶到美國市場。因為來自中國藥企的競爭，有可能動搖美國PD-1/L1的市場價格。

其實，先知者已經布子。早在2018年，FDA就已同意恒瑞的卡瑞利珠單抗治療肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗（在美國、歐洲和中國同步開展）。

僅僅在2020年，獲得美國孤兒藥資格的國內PD-1/L1就有5個，其中2個PD-L1、3個PD-1。

2個獲同類資格的PD-L1分別是：康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業聯合開發治療晚期膽道癌的KN035；以及和鉑醫藥治療鼻咽癌的HBM9167。

PD-1獲得同類資格的分別是信達的信迪利單抗、基石藥業的CS1003和君實的特瑞普利單抗。

信迪利單抗的食管癌、外周T細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤是已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格。信迪利單抗在中國的醫保價格在國外預計也很有競爭性。

基石藥業的CS1003治療肝細胞癌獲孤兒藥資格。CS1003的Ⅰ期臨床試驗目前正在澳洲、新西蘭和中國同步進行。此外，CS1003聯合樂伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心Ⅲ期臨床研究正在入組。

君實的特瑞普利單抗治療軟組織肉瘤獲孤兒藥資格認定。此前，特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌已分別獲孤兒藥資格認定。

國產PD-1在國內的上市，提高了PD-1競爭的激烈程度，也推動了跨國藥企的PD-1價格降到全球最低。國產PD-1若以低價路線在國外上市，會不會也帶來國際市場的價格戰，更受其他國家醫保局的歡迎呢？