恒瑞醫(yī)藥在短短幾年內(nèi)推出了6款創(chuàng)新藥，如今，第7款新藥氟唑帕利獲批在即，恒瑞圍繞這一產(chǎn)品大手筆展開了20余項臨床，基本與PD-1同屬一個量級。恒瑞轉(zhuǎn)型的速度已令中國志在轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)藥企望其項背，但同時，恒瑞何時能夠誕生真正的原創(chuàng)新藥、全球新藥，成為一家真正的創(chuàng)新藥企，業(yè)界也在追問。

近日，恒瑞醫(yī)藥的1類新藥PARP抑制劑氟唑帕利膠囊的上市申請進(jìn)入了行政審批階段，不出意外，這款產(chǎn)品將在近日正式獲批上市，而這已經(jīng)是恒瑞轉(zhuǎn)型創(chuàng)新后的第七款1類新藥了！此前六款分別為艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠單抗和甲苯磺酸瑞馬唑侖。

 

氟唑帕利單藥治療BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌的新藥上市申請于2019年獲得藥監(jiān)局受理，并被納入優(yōu)先審評，料將成為首款上市的國產(chǎn)PARP抑制劑。而且，這一產(chǎn)品的上市申請是基于一項關(guān)于氟唑帕利在BRCA1/2突變的鉑敏感卵巢癌中療效和安全性探索的多中心Ib期研究，這大大加快了上市進(jìn)度。

 

恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)頭部企業(yè)，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新時間較早，近兩年也已進(jìn)入收獲期，到2020年底將收獲7款創(chuàng)新藥，也甩開了與國內(nèi)眾多轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的傳統(tǒng)企業(yè)以及創(chuàng)新藥企業(yè)的距離。

而在市值方面，恒瑞已經(jīng)接近Global Data基于今年3季度數(shù)據(jù)排出的全球創(chuàng)新制藥企業(yè)TOP15的水平，目前，恒瑞市值在4800億左右，接近排在第15位的吉利德，超過16位的Vertex。但必須承認(rèn)，這個估值中，有不小的部分來自于仿制藥業(yè)務(wù)。

 

01.比進(jìn)口品種僅慢兩年

恒瑞對于這一產(chǎn)品傾注了不少心血。

 

除了已報批的BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌適應(yīng)證，今年9月，其用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅲ期臨床期中分析結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果表明，氟唑帕利單藥用于復(fù)發(fā)性卵巢癌（包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）含鉑治療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療，可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。

 

在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，氟唑帕利進(jìn)行中的臨床試驗達(dá)到20余個，橫跨多個癌種，涉及胰腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌等。

 

而同為國內(nèi)創(chuàng)新藥企龍頭的百濟(jì)神州，也在PARP抑制劑進(jìn)度上領(lǐng)先，緊隨恒瑞之后，其帕米帕利已于今年7月遞交上市申請，用于治療既往接受過至少兩線化療、攜有致病或疑似致病的胚系BRCA突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。其他進(jìn)度較快的適應(yīng)證還有一線胃癌、二線卵巢癌、乳腺癌等。

 

在國產(chǎn)PARP抑制劑這一領(lǐng)域，分別代表傳統(tǒng)龍頭的恒瑞和發(fā)展最快的創(chuàng)新藥企百濟(jì)神州兩家領(lǐng)跑，第一梯隊僅此兩家。

 

而在外資方面，阿斯利康的奧拉帕利已于2018年8月在國內(nèi)獲批，再鼎自海外引進(jìn)的尼拉帕利則于2019年12月獲批，進(jìn)入商業(yè)化階段不足一年，今年上半年尼拉帕利的銷售收入為1380萬美元，折合約9000萬人民幣。

 

在PARP抑制劑領(lǐng)域，國產(chǎn)品種的進(jìn)度只差兩年多。

 

02.奧拉帕利全球獨(dú)大

從全球市場來看，目前共有四款PARP抑制劑獲批，但奧拉帕利一家獨(dú)大。

 

奧拉帕利是美國FDA批準(zhǔn)的第一個PARP抑制劑，于2014年12月上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療。目前其適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)大到乳腺癌、輸卵管癌、胰腺癌等。2017年，阿斯利康與默沙東達(dá)成合作，將在全球共同開發(fā)這一產(chǎn)品。

 

蘆卡帕利是美國獲批的第二款PARA抑制劑，最初由輝瑞研發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給美國克洛維斯公司，2016年12月美國FDA加速批準(zhǔn)其上市。

 

隨后在2017年3月，第三款PARP抑制劑尼拉帕利被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，但其與眾不同的一點(diǎn)是，這是FDA批準(zhǔn)的首個無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑，這也是再鼎在國內(nèi)市場建立的優(yōu)勢之一。

 

第四款產(chǎn)品—他唑拉帕利由輝瑞研發(fā)，具有雙重作用機(jī)制，不僅能夠阻斷PARP酶的活性，還可以將PARP酶束縛在DNA損傷位點(diǎn)，于2018年10月獲FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌。

 

盡管四個產(chǎn)品各有其特點(diǎn)，但全球市場的競爭格局似乎一直很穩(wěn)定，2019年，奧拉帕利仍然一枝獨(dú)秀，2019年全球銷售額達(dá)11.98億美元，尼拉帕利緊隨其后，2019年銷售額近3億美元，在過去三年的時間中，奧拉帕利的市場份額占比穩(wěn)定在60%以上。

 

此外，雖然全球并無幾款PARP抑制劑的頭對頭臨床研究，但美國癌癥研究協(xié)會（AACR）做了一個對比，可以給予一定參考意義，2018年AACR年會上發(fā)布的一項臨床前研究，頭對頭比較了幾種主流PARP抑制劑的性質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧拉帕利、盧卡帕利和尼拉帕利抑制PARP酶的活性、選擇性以及DNA-PARP Tr app ing的活性都比較相似，也許這是它們療效相似的原因。

 

但奧拉帕利的脫靶作用顯著少于其他兩種，另外就副作用來看，還是由于沒有頭對頭的試驗，引用了 臨床試驗 的數(shù)據(jù)，雖然不好做直接比較，也可以側(cè)面看出，尼拉帕利的血液毒性相對于另外兩個藥物要強(qiáng)一些，奧拉帕利的安全性相對來說是幾款中最好的。

 

這或許也是奧拉帕利市場份額較高的原因之一，療效差距不大的情況下，安全性以及適應(yīng)證成為了關(guān)鍵。

 

03.全球格局在中國市場重演？追兵眾多！

但在中國市場，奧拉帕利是否能延續(xù)市場霸主地位？

 

顯然，目前奧拉帕利手握幾張王牌，首先他早于尼拉帕利一年獲批，早于恒瑞和百濟(jì)神州兩年以上，享受時間紅利；其次，已上市的PARP抑制劑價格高昂，奧拉帕利目前已經(jīng)納入醫(yī)保，享受支付方紅利，恒瑞和百濟(jì)神州還需再等2021或2022年談判；與全球市場一樣，奧拉帕利的適應(yīng)證獲批較多較快，目前在國內(nèi)也已取得一線適應(yīng)證。

 

奧拉帕利在國內(nèi)的優(yōu)勢不容小覷。但在中國市場，其他幾家并非毫無競爭力。首先從過去幾年的經(jīng)驗來看，國產(chǎn)品種在價格上占有優(yōu)勢，常常將價格拉下的基本都是國產(chǎn)追隨者；同時，尼拉帕利無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測就可用于治療，作為一天只用服用一次的藥物尼拉帕利的依從性也相對突出，而恒瑞則在適應(yīng)證上進(jìn)行突圍，進(jìn)度快、適應(yīng)證多，且商業(yè)化能力強(qiáng)悍。

 

恒瑞的氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌已處于III期臨床研究階段。氟唑帕利另有多種聯(lián)合治療方案，包括與阿比特龍聯(lián)合、與抗PD-L1抗體SHR-1316及替莫唑胺聯(lián)合治療多種實(shí)體腫瘤已處于臨床開發(fā)階段。

 

PD-1就是一個典型案例，雖然恒瑞的PD-1晚于K藥和O藥一年左右的時間，但恒瑞顯示了其在臨床方面的強(qiáng)大實(shí)力，僅僅一年間，恒瑞已經(jīng)獲得4個適應(yīng)證，與K藥僅相差兩個，超過O藥，也超過了在他之前獲批的國產(chǎn)品種。恒瑞的臨床和銷售，使得其產(chǎn)品正如投進(jìn)烈火中的干柴。

 

研發(fā)投入相較于恒瑞更多的百濟(jì)神州，目前其自主研發(fā)的PD-1、BTK產(chǎn)品相繼獲批，其PARP抑制劑是第一波創(chuàng)新浪潮中的第三款核心產(chǎn)品，目前在臨床推進(jìn)方面也是不遺余力。但對再鼎來說，尼拉帕利是其敲開內(nèi)地市場的第一個產(chǎn)品，其意義也不言而喻。

 

而對于更多的后來者，可以發(fā)現(xiàn)的一點(diǎn)是，研發(fā)PARP抑制劑較快的幾家企業(yè)也基本都擁有PD-1管線，因而PARP抑制劑也被國內(nèi)諸多企業(yè)當(dāng)作一個重要的業(yè)績來源。例如君實(shí)就通過與英派藥業(yè)成立合資公司的方式，共同開展對英派藥業(yè)自主研發(fā)的PARP抑制劑的研發(fā)和商業(yè)化，為此君實(shí)將以現(xiàn)金形式向合資公司注資總計不超過3億元。

 

不同于PD-1等熱門產(chǎn)品，PARP抑制劑不遠(yuǎn)的未來還要面對仿制藥競爭。奧拉帕利目前在國 內(nèi)有至少9家企業(yè)正在進(jìn)行仿制，包括正大天晴、山東羅欣等等。PARP抑制劑也是一個擁擠的賽道。奧拉帕利國內(nèi)同族專利“酞嗪酮衍生物”將于2024 年3月到期。

 

但不得不感嘆恒瑞的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型不僅快且猛，短短數(shù)年時間將獲批7款創(chuàng)新產(chǎn)品，已經(jīng)沖出大隊伍，一騎絕塵。本土企業(yè)在經(jīng)歷分化之時，恒瑞已然屹立山頭。

 

海通證券對于未來國內(nèi)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢認(rèn)為，過去5年主要投資大品種的me-too類產(chǎn)品，未來5年擁有FIC/BIC品種的公司將極具成長性和稀缺性；在這一波PD-1、單抗、小分子靶向藥浪潮過后，ADC、雙抗、RNAi、基因編輯、mRNA等創(chuàng)新新技術(shù)群雄逐鹿，中國企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新有望取得重大突破，與國際前沿差距縮小。

 

無疑，在轉(zhuǎn)型創(chuàng)新這一塊，恒瑞一枝獨(dú)秀，在方方面面都拿捏的“死死的”。7款創(chuàng)新藥，這一數(shù)字也遠(yuǎn)超其他轉(zhuǎn)攻“創(chuàng)新”的企業(yè)，而且，這些產(chǎn)品基本都是恒瑞自主研發(fā)。

 

照恒瑞每年1-2兩款創(chuàng)新產(chǎn)品的速度發(fā)展下去，恒瑞何時能夠成為一家真正的創(chuàng)新藥企？何時創(chuàng)新藥營收能超過50%？何時能夠產(chǎn)生全球新的重磅產(chǎn)品、走向前沿？歡迎留言區(qū)探討。