ASH 2020| BCMA靶點(diǎn)開發(fā)：CAR-T、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物誰(shuí)將率先勝出？

來源：藥智網(wǎng)|森林

2020年第62屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）于12月5-8日在線上虛擬召開。這是今年最重要的血液學(xué)活動(dòng)，也是世界上最大的血液學(xué)會(huì)議，本次ASH大會(huì)報(bào)告了針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的29個(gè)不同項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，BCMA靶點(diǎn)再次成為焦點(diǎn)。

白細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。當(dāng)前針對(duì)BCMA靶點(diǎn)開發(fā)的免疫療法主要分為3大類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，新基/藍(lán)鳥生物、強(qiáng)生-傳奇為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。

隨著會(huì)議的進(jìn)行，似乎形成了一個(gè)共識(shí)：細(xì)胞療法通常比雙特異性抗體藥物更有效，而雙特異性藥物比抗體藥物偶聯(lián)物更有效。

ADC藥物陷不良反應(yīng)困境，GSK、AZ受影響

今年8月，葛蘭素史克（GSK）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，作為單藥療法用于既往接受過至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。雖然Blenrep是首個(gè)獲批的抗BCMA療法，但其視力損傷不良反應(yīng)引發(fā)人們的擔(dān)憂，而且它相對(duì)于目前正在研發(fā)的其他療法的有效性并沒有多少優(yōu)勢(shì)。

然而，阿斯利康正在開發(fā)的ADC藥物MEDI2228可能就無法走那么遠(yuǎn)了。在ASH報(bào)告中，該藥顯示了更高的視力損害率。在試驗(yàn)中，所有患者最終都停止了治療，其中2/3是因?yàn)椴涣际录EDI2228進(jìn)入臨床后期開發(fā)的機(jī)會(huì)已微乎其微。

雙特異性抗體面臨CRS風(fēng)險(xiǎn)，推廣受挑戰(zhàn)

雙特異性抗體藥物的作用原理與CAR-T療法類似，兩者均試圖將T細(xì)胞靶向腫瘤。但是，與傳統(tǒng)的CAR-T相比，雙特異性抗體的生產(chǎn)和管理更容易。傳統(tǒng)的CAR-T必須針對(duì)每位患者進(jìn)行定制，而雙特異性抗體藥物更可能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

但是，最新的數(shù)據(jù)可能會(huì)給這個(gè)想法潑冷水。在幾項(xiàng)試驗(yàn)中，約40％-50％經(jīng)歷了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這意味著為了確保治療的安全性，患者可能必須在大型醫(yī)院中接受治療，以能夠及時(shí)處理CRS。因此，雙特異性抗體可能將面臨與CAR-T療法相似的推廣挑戰(zhàn)。

這可能給AMG 701帶來特別的麻煩，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，接受抗體治療的患者中有9％的患者發(fā)生了3級(jí)或更嚴(yán)重的CRS，比其他雙特異性藥物甚至某些CAR-T療法的CRS發(fā)生率還要高。

細(xì)胞療法競(jìng)爭(zhēng)激烈，現(xiàn)成療法或是下一個(gè)突破口

全球范圍內(nèi)，進(jìn)展最快的BCMA細(xì)胞療法要屬新基和藍(lán)鳥的bb-2121。該產(chǎn)品是第二代嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，目前已向美國(guó)FDA提交BLA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。有望成為第二款BCMA療法。

但是，以Allogene為代表的新一代現(xiàn)成細(xì)胞療法顯示出了很好的潛力。雖然本次ASH上報(bào)告的響應(yīng)率僅為60％，而BMS和藍(lán)鳥顯示出82％的響應(yīng)率，強(qiáng)生和傳奇顯示出97％的響應(yīng)率和長(zhǎng)期耐久性，但Allogene和Burnett的數(shù)據(jù)尚處于早期臨床，隨著劑量的增加，可能會(huì)變得更具競(jìng)爭(zhēng)力。

此外，其他使用更傳統(tǒng)的BCMA CAR-T方法的新貴公司也首次亮相，其中Poseida在采用新制造方法的6名患者中顯示了4次反應(yīng)，而Arcellx在6名患者中顯示6次反應(yīng)，包括4次完全反應(yīng)。

值得一提的是，即使患者對(duì)BCMA靶向藥物產(chǎn)生耐藥性，他們也不會(huì)停止表達(dá)BCMA，這意味著研究人員可以嘗試先給予雙特異性抗體藥物，再進(jìn)行CAR-T治療，反之亦然，以此延長(zhǎng)癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間。

國(guó)內(nèi)BCMA療法迅速崛起

南京傳奇生物CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前國(guó)內(nèi)較火熱的一項(xiàng)在研產(chǎn)品。在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數(shù)據(jù)（100%的客觀緩解率）一鳴驚人，成為當(dāng)時(shí)業(yè)界最亮眼的黑馬。今年8月，該產(chǎn)品被CDE納入突破性藥物名單，而藥監(jiān)局也才是在7月8日發(fā)布的《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》文件。

科濟(jì)生物自主研發(fā)的全人抗BCMA CAR-T細(xì)胞（CT053）已經(jīng)獲得中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和加拿大衛(wèi)生部臨床試驗(yàn)許可，已獲得FDA再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）和“孤兒藥”資格認(rèn)定，并被歐洲藥監(jiān)局（EMA）納入優(yōu)先藥物（PRIME）計(jì)劃及給予“孤兒藥”批準(zhǔn)意見。

小結(jié)

對(duì)制藥公司而言，針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的療法已有多個(gè)項(xiàng)目取得了不錯(cuò)的成績(jī)，這意味著該領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)日漸激烈，可能有些企業(yè)即便取得了積極的成果，但仍將輸給其他實(shí)力更強(qiáng)的公司。但是能真正治愈病人的療法還沒有上市，仍然需要各企業(yè)繼續(xù)努力。

參考來源：

#ASH20 saw a BCMA brawl. Who's still standing? And who got knocked out for good?

責(zé)任編輯：琉璃

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