在CMAC藥物警戒專委會公布的一項調查報告中顯示，國內160家頭部藥企，其中75%的企業建立了獨立的藥物警戒部門，但如果把調查對象放寬到全國4000家甚至更多的制藥企業，可能只有10%的企業擁有獨立的藥物警戒團隊，甚至有些企業還在思考藥物警戒到底要不要做。而隨著GVP的出臺，一切都變成了迫在眉睫！

 

12月3日，國家藥品監督管理局發布《藥物警戒質量管理規范（征求意見稿）》，進一步建立健全藥物警戒制度，規范藥品上市許可持有人藥物警戒主體責任。

 

 

藥物警戒是發現、評價、理解和預防藥品不良反應（ADR）或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動，其內涵不僅包括ADR，還包括藥品不良事件以及藥物過量、藥物相互作用、用藥錯誤、超說明書使用、缺乏療效、非預期治療效果、質量投訴、涉嫌假藥、顧客反饋等。正因為藥物警戒貫穿藥物自研發至上市的全生命周期，建立完善的藥物警戒體系是保障藥物警戒工作順利開展的必要因素之一，也是保證藥品質量和公眾用藥安全的根本。

 

隨著我國創新藥研發速度與數量的不斷增長，對藥物警戒人員的需求和職責不斷擴大，在“中國新”步入國際化的進程中，對MAH的藥物警戒水平與專業能力提出了更高的要求。

 

01 明確MAH主體責任

 

隨著藥品安全性問題越來越受到重視，對藥品的監測范疇已經從單純的藥品不良反應檢測擴展到貫穿藥物研究、藥物審批、藥品上市的全過程監測。

 

新《藥品管理法》明確規定了國家將建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制；規定藥品上市許可持有人（MAH）應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究。在此背景下，制定和實施藥物警戒制度有利于持有人進一步完善藥物警戒工作、切實承擔主體責任。

 

雖然在藥物警戒領域起步較晚，但近年來我國的藥物警戒體系發展迅速。

 

2010年，《藥品生產質量管理規范》提出，要建立藥品不良反應報告和監測管理制度，設立專門機構和專職人員，主動收集藥品不良反應，記錄、評價、調查、處理不良反應，采取措施控制風險，按要求向藥品監管部門報告。

 

2011年，國家藥品監管部門曾發布《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，規定不良反應的報告、處置、評價和控制等要求。

 

2015年，國家藥監部門發布了《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》，為生產企業細化了每一個檢查條款。

 

2016年7月，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見，其中明確，在藥品臨床試驗期間，要收集、評價、報告安全性信息，進行風險控制；上市許可后，要求上市許可申請人建立藥物警戒管理系統，提交藥物警戒計劃；再注冊環節，要求上市許可持有人建立藥物警戒體系和風險體系，遞交年度報告。

 

2017年10月，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出加強藥品醫療器械全生命周期管理，建立持有人直報不良反應事件制度，并首次提出了上市許可持有人承擔不良反應和不良事件報告的主體責任。

 

2018年，《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》發布，明確持有人應當建立健全藥品不良反應監測體系、及時報告藥品不良反應、報告獲知的所有不良反應、加強不良反應監測數據的分析評價、主動采取有效的風險控制措施。

 

政策的密集出臺，反映出國家對藥物警戒體系建立的信心和決心。

 

隨著中國加入ICH，中國醫藥市場成為全球醫藥市場同步運作的一部分，中國藥企已經進入了全球藥品市場落實藥品生產企業全生命周期的管理責任?？捣缴镝t學資深副總裁倪翔博士表示，建立全球化的藥物警戒體系是新藥研發中必不可少的環節。

 

CMAC藥物警戒專委會公布的一項調查報告顯示，國內160家頭部藥企，其中75%的企業建立了獨立的藥物警戒部門，其中一些頭部企業的藥物警戒工作已經達到國際水平。但調查結果也顯示，如果把調查對象放寬到全國四千家甚至更多的制藥企業的話，可能只有10%的企業擁有獨立的藥物警戒團隊，甚至有些企業還在思考藥物警戒到底要不要做。

 

GVP文件的出臺，勢必將進一步明確藥品生產企業作為藥品安全第一責任人的重擔。顯然，全面開展藥物警戒工作已經迫在眉睫，保障藥物警戒體系高效運行，提升我國藥品生產企業的藥物警戒工作水平和能力是GVP出臺的重要意義。

 

02 差異化建立GVP體系

 

近年來，以落實藥品生產企業主體責任為目的的政策與舉措不斷出臺，企業在藥品不良反應監測方面的意識和能力有了大幅提升，但其當前工作仍以“被動監測”藥品不良反應/事件為主，主動監測及風險管理較為薄弱，同時大多數企業尚未建立貫穿藥品全生命周期、以風險管理為核心的藥物警戒體系。

 

GVP出臺后，MAH該怎樣履行PV職責？

 

藥物警戒體系的建立和有效的運行，不僅可以有效的檢測上市藥品的安全性、評估藥品的風險效益平衡的動態變化并采取有效措施，也能通過藥物警戒工作強化藥品生產企業對藥品安全性監測和風險管理的能力，確保公眾用藥安全。雖然我國的藥品不良反應監測工作經過了十幾年的發展已經取得了一定的成績，但目前生產企業對于如何建立藥物警戒體系還心存疑慮。隨著GVP的出臺，將為中國的MAH積極主動開展藥物警戒工作提供指導。

 

根據2017國家藥品不良反應監測年度報告數據顯示，中國80%以上的ADR報告來自醫療機構，而歐美等ICH成員國實施強制監管制度，藥物警戒報告主體為MAH。由于國內MAH報告意識不足，導致大部分企業存在漏報、低報、瞞報等現象，僅占所有報告的1.8%。倪翔博士指出，由于國內藥物警戒專業人才儲備的缺口與經驗上的不足，導致部分企業的藥物警戒意識相對薄弱，對藥物的不良反應評估有所不足。

 

與GMP等標準化制度不同，作為重大風險決策體系，藥企應該根據自身規模、品種特性與風險程度，差異化建立藥物警戒體系。對不同規模與類型的藥企而言，藥物警戒工作存在著差異性。

 

一項針對江蘇省內108家藥企藥物警戒工作現狀的調查結果顯示，與中小型企業相比，大型企業（1000人或營業收入4000萬元以上）的藥物警戒體系較為完善，擁有負責人專職比例高、擁有的醫學及臨床藥學等專業人員更多、建立計算機系統的比例較高的優勢，相對健全的硬件、軟件基礎是其藥物警戒工作得以向縱深發展的有力保障。

 

與大型藥企相比，中型藥企（300-1000人或營業收入2000萬-4000萬元）與小型企業（300人以下或營業收入少于2000萬元）對于藥物警戒的認知相對缺乏，設立獨立專職機構比例較低，專職人員不論在數量上還是專業背景上，都存在劣勢，難以保障藥物警戒工作的有效開展。

 

針對這些現狀，中國藥科大學國際醫藥商學院藥事管理教研室講師柳鵬程指出，總體來說，大型藥企的藥物警戒體系相對較為完善，整體工作也可基本滿足現行法律法規的要求。然而，大型企業通常存在品種數量多、涉及適應證廣、新藥及高風險品種相對較多等特點，在發現風險信號時，如何更積極主動地實施風險管理計劃、有效地管控品種風險應是其下一階段工作的重點。他建議，大型企業圍繞品種合理設計、有效實施藥物警戒活動，使藥品安全性監測、信號管理、風險管理計劃、風險控制措施、風險溝通等活動環環相扣并取得實效，實現藥品風險管理的閉環，并在工作過程中不斷調整和完善藥物警戒體系，確保其能持續滿足工作需要。

 

當前國內醫藥行業的中型企業普遍對于藥物警戒工作的重視程度尚有欠缺，致使資源投入有限，制約企業相關工作進一步開展。柳鵬程認為，行業中型企業應繼續提升主體責任意識，一方面提升藥物警戒體系的有效性與適用性，如優化組織結構、加強專業人員配備、提升制度可操作性、加強信息化建設等，使藥物警戒體系足以支持日常工作并能滿足未來需求；另一方面應加強監測能力建設，拓展報告收集途徑、完善監測與報告流程、努力提升企業收集藥品安全性信息的廣度與深度，結合品種特點推進主動監測，為后續開展藥品風險管理奠定良好基礎。

 

此外，行業內的小型企業也要提高重視程度，重點改善藥物警戒體系及具體工作的合規性。當前小型企業的藥物警戒體系、藥品安全性監測與法律法規要求尚有差距，作為藥物警戒后半程工作的風險管理更是薄弱，這可能使其在藥物警戒制度正式實施后受到較大沖擊;同時小型企業中不乏以創新藥或高風險品種為主打產品者，這些企業作為監管部門重點關注的對象，其藥物警戒工作必須加快取得實效。因此，他建議小型企業同樣要提高重視程度，加大資源投入，并在當前階段重點關注藥物警戒體系完善及具體工作的合規性建設，使藥物警戒工作能跟上政策法規的要求和趨勢，具有創新藥或高風險品種的小型企業根據自身情況合理計劃藥物警戒發展進度。

 

近年來國家不斷推進藥品審評審批制度的改革，持續加速創新藥的研發與上市。與傳統仿制藥安全性較高不同，創新藥雖然經過數年臨床實驗，但其安全性與風險依然不能一一顯現，因此在加速創新藥上市的過程中，建立健全藥物警示制度尤為重要。柳鵬程強調，在鼓勵創新研發的大趨勢下，創新藥企更應重視安全性研究，主動加強藥品全生命周期中安全性的持續監測，做到持續收集、匯總、分析，全面準確的識別出重要的已識別風險、潛在風險和缺失信息，及時反饋有效的安全信息，保證藥品的有效性與安全性。

 

同時，建立更高水平的藥物警戒體系，提升我國藥品生產企業的藥物警戒工作水平和能力，對本土創新藥企走向國際化與尋求國際合作也有較大影響。倪翔博士坦言，同一藥物警戒系統如何滿足各國不同的規則與要求是當前本土藥企全球化發展過程中面臨的更大挑戰。在“中國新”走向“全球新”的進程中，對MAH的藥物警戒水平與專業能力提出了更高的要求。