中外PI3K抑制劑齊聚中國 

中國國家藥監局藥品審批中心（Center for Drug evaluation，CDE）數據顯示，2020年11月第二周新增41項臨床試驗申請通過“默示許可”，涉及10款抗癌領域的在研新藥，分別來自恒瑞醫藥、信達生物、必貝特醫藥、冠科美博等公司，其中包括海和藥物的PI3Kɑ抑制劑CYH33。

CYH33是海和生物與中科院上海藥物所共同研究的一種新型、高效、特異性的PI3Kɑ抑制劑。可通過抑制PI3K-Akt-mTOR信號通路阻滯細胞周期，從而抑制腫瘤增殖。該藥本次獲批的臨床試驗適應癥為：擬聯合氟維司群/氟維司群+哌柏西利/來曲唑+哌柏西利，用于治療激素受體陽性、HER2 受體陰性而且含有PI3KCA基因突變(HR+/HER2-/PI3KCA基因突變)的晚期乳腺癌患者。CYH33之前還獲得兩項臨床試驗默示許可，針對的適應癥分別為：擬與奧拉帕利聯合用于治療攜帶DNA損傷修復（DDR）通路關鍵基因突變或PIK3CA基因突變的晚期實體瘤；單藥用于治療PIK3CA基因突變的頭頸鱗癌、食管鱗癌、消化道腫瘤等實體瘤患者。

中國PI3K靶向抑制劑藥物的臨床研究動作頻繁。2020年4月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公示顯示，諾華（Novartis）公司的PI3K抑制劑alpelisib（BYL719，商品名 Piqray ®）在中國獲得三項關于乳腺癌的臨床試驗默示許可，適應癥為“與氟維司群聯合治療應用于內分泌方案治療中或治療后出現疾病進展的激素受體陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌女性（絕經后）和男性患者。2020年5月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）顯示，羅欣藥業開發的PI3Kα選擇性抑制劑LX-086片在中國獲得兩項臨床默示許可，適應癥為晚期實體瘤，這是該藥首次在中國獲批臨床。2020年6月，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）正式受理羅氏（Roche）PI3Kα特異性抑制劑GDC-0077在中國申報I期臨床試驗。這是該產品首次在中國申報臨床，全球正在III期臨床試驗中用于治療HR+，HER2-乳腺癌患者。除此之外，拜耳copanlisib在中國擬用于治療非霍奇金淋巴瘤的研究處于臨床III期，諾華buparlisib用于治療局部晚期或轉移性乳腺癌也處于臨床III期。

 PI3K抑制劑作用機制 

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)通路是人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，幾乎介導50%的惡性腫瘤的發生。PI3K-Akt-mTOR信號通路可以促進血管生成并上調腫瘤細胞的代謝活動，在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用。PI3K-Akt-mTOR信號轉導通路上的很多成員，都是控制癌癥和調控免疫系統的藥物靶點。比如，雷帕霉素衍生物依維莫司（everolimus），就是由諾華公司（Novartis）最先研制開發的一種mTOR抑制劑。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）正是哺乳動物PI3K 通路的下游效應物，是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，通過調節40S 核糖體6激酶（S6K）、真核細胞翻譯起始因子（4EBP）的磷酸化影響蛋白質的翻譯合成，從而調控細胞的代謝與增殖。依維莫司最初通過FDA的快速審批被批準用于晚期腎癌患者治療，隨后被批準用于預防腎移植后器官排斥反應和預防肝移植后的器官排斥反應。2012 年7 月依維莫司被批準與依西美坦聯用，用于治療激素受體陽性、HER2 受體陰性（HR+/HER2-）的絕經后晚期乳腺癌患者。

圖表1. PI3K-Akt-mTOR信號通路示意圖

來源：公開資料，中康產業資本研究中心

PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性和磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K信號通路通常會被細胞表面的受體如受體酪氨酸激酶（RTK）所激活。活化后的p110亞基催化使質膜上二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）經過磷酸化成三磷酸肌醇（PIP3），胞外信號轉換為胞內信號，并激活Akt活性。Akt則會進一步將信號傳遞至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等來調節不同的細胞生理學過程。與此相反，PTEN則能夠將PIP3去磷酸化成為PIP2。PI3K可分為3類，其中研究最廣泛的為I類PI3K，由一個調節亞基p85和一個催化亞基p110組成。調節亞基含有SH2和SH3結構域，與含有相應結合位點的靶蛋白相作用。根據催化亞基p110的不同又可以分為p110α，β，δ，γ四種亞型，p110β會介導PTEN缺失型的腫瘤發生，而p110δ則在白細胞中高表達，與血液系統惡性腫瘤的發生發展密切相關。

圖表2. 人類PI3KCA基因熱點體細胞突變

來源：公開資料，COSMIC數據庫，艾德生物，中康產業資本研究中心

編碼PI3K p110α的基因 PIK3CA 突變是腫瘤發生中最常見的突變之一（平均15%）， PIK3CA 突變導致PI3K過度活化，促進腫瘤惡化、轉移、侵襲并導致不良預后，這使PI3Kα成為藥物研發領域中極為重要的靶點。在乳腺癌分子分型中，超過60%的乳腺癌是HR+/HER2-型乳腺癌，大約40%的HR+/HER2-乳腺癌患者，以及大約20%的HR-/HER-三陰性乳腺癌患者會發生 PIK3CA 基因突變。突變導致的PI3K通路過度激活促使乳腺癌細胞過度增殖，是內分泌治療的乳癌患者重要的耐藥和繼發原因。 PIK3CA 基因的最常見熱點突變主要發生在螺旋域（Exon9）的545位谷氨酸和激酶結構域（Exon20）的1047位組氨酸。這些突變對PI3Kα活性影響較大，例如，PI3Kα上的E542K和E545K可以模擬RTK解除PI3Kα自抑制效應，而H1047R則模擬RAS在PI3Kα激活過程的作用機制。而存在于ABD和C2結構域表面的突變屬于弱突變。最近的臨床研究發現，許多病人同時存在多個突變，大部分是一個強熱點突變與一個或多個弱激活突變配對，如E453Q/K，E726K和M1043V/I，共同造成PI3Kα蛋白的過度激活。

 PI3K抑制劑臨床療效顯著 

2019年5月，諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719，商品名 Piqray ®）獲FDA批準上市，與氟維司群聯合，用于具有PIK3CA突變的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌患者的治療，alpelisib打開了PI3K抑制劑的實體腫瘤應用之門，也確立了PIK3CA基因的分子分型在乳腺癌精準醫療方面的應用。此外，Alpelisib還處于治療頭頸癌的臨床III期研究，治療晚期非小細胞肺癌的臨床II期研究，治療多發性骨髓瘤、結直腸癌、食道癌的臨床I/II期研究，治療直腸癌的臨床I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。目前全球范圍內共有四款PI3K抑制劑獲批上市，包括吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib，但這三款批準的適應癥均是用于治療血液腫瘤和淋巴瘤。

圖表3. SOLAR-1III期臨床研究： 氟維司群+alpelisib顯著延長 PIK3CA 基因突變患者PFS

來源：Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer， The New England Journal of Medicine；中康產業資本研究中心

SOLAR-1(NCT02437318)研究入組了572名患者，進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期試驗。受試者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香化酶抑制劑（AI）內分泌治療中或治療后進展或復發。SOLAR-1研究以 PI3KCA 基因突變作為生物標志物對患者進行了分組，并且以無進展生存期（PFS）為主要研究終點。在341名攜帶PIK3CA突變的患者中，169名患者接受了氟維司群+alpelisib治療，172名患者接受氟維司群+安慰劑治療。臨床研究結果顯示，在 PIK3CA 基因突變患者中，氟維司群+alpelisib顯著延長患者PFS至11.0個月，而氟維司群+安慰劑組PFS僅5.7個月(風險比(HR)=0.65，95%置信區間為0.50~0.85)。Alpelisb聯合氟維司群的總緩解率優于安慰劑聯合氟維司群（35.7% VS. 16.2%）。在未攜帶 PIK3CA 基因突變的患者中，氟維司群+alpelisib聯合治療僅使PFS延長到7.4個月(風險比0.85，95% 置信區間 0.58 ~1.25)。 氟維司群聯合alpelisib方案降低了35%的疾病進展或死亡風險，為乳腺癌內分泌的提供了療效更好的二線治療方案 。

圖表4. 諾華PI3K抑制劑alpelisib+氟維司群的BYLieve 臨床研究

來源：2020 ASCO年會，中康產業資本研究中心

2020年ASCO年會上，BYLieve臨床研究進一步驗證了對于使用CDK4/6抑制劑在內的內分泌治療耐藥后PI3K抑制劑的效果。BYLieve研究入組的患者均為既往在接受CDK4/6抑制劑治療過程中出現進展的HR+/HER2-/PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者。其給藥方式為PI3K抑制劑alpelisib加氟維司群。主要研究終點為6個月無進展生存率。報道結果顯示，接受PI3K抑制劑聯合治療的患者的6個月無疾病進展比例為50.4%。由于BYLieve研究的隊列A是單臂研究，所以研究者將其數據與真實世界隊列的數據進行比較，真實世界患者數據來自Foundation Medicine和Flatiron Health公司的基因數據庫，患者均為攜帶PIK3CA突變的進展期乳腺癌，并接受過含CDK4/6抑制劑治療及其他方案的聯合治療。真實世界患者的PFS為3.5個月，而BYLieve研究完全匹配標準下的PFS為6.5個月，傾向性匹配評分標準下的PFS為8個月。BYLieve研究證明了 對PIK3CA-突變的HR+、HER2-晚期乳腺癌CDKi聯合Al治療進展后使用alpelisib聯合氟維司群具有臨床意義且副作用可控 。

圖表5. 羅氏旗下Foundation Medicine助力PI3KCA基因突變患者伴隨診斷

來源： Foundation Medicine 公司官網， 中康產業資 本研究中心

2020年10月27日，美國FDA批準了羅氏旗下Foundation Medicine公司的泛癌液體活檢產品FoundationOne®Liquid CDx（F1LCDx）新增三種伴隨診斷適應癥，以幫助匹配可能受益于特定靶向療法的患者，其中包括Piqray®（alpelisib）用于晚期或轉移性 PI3KCA 基因突變乳腺癌治療。F1LCDx是一款基于NGS的體外診斷檢測，該檢測通過富集癌癥患者外周血中的cfDNA，使用基于高通量雜交靶向捕獲技術對324個基因的變異信息進行分析，同時報告300多個基因的截短體變異（short variants）。該伴隨診斷液體活檢產品可以根據已獲得FDA批準的治療藥物，鑒定可能從特定療法中受益的患者。而羅氏（Roche）公司自己的PI3Kα特異性抑制劑GDC-0077正在進行III期臨床試驗，用于治療HR+，HER2-晚期乳腺癌患者。 羅氏（Roche）在乳腺癌靶向治療藥物領域和精準醫學伴隨診斷領域的布局可謂雙劍合璧 。

2020年11月26日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）公示，羅氏公司（Roche）3款新藥臨床試驗申請獲得默示許可，其中包括靶向PI3K/AKT/mTOR信號通路的抗癌藥ipatasertib，靶向PD-L1的阿替利珠單抗（Tecentriq，atezolizumab），以及針對NTRK基因和ROS1基因融合的個體化藥物entrectinib。AKT作為一個PI3K的下游關鍵蛋白，其突變也常常出現在乳腺癌和結直腸癌患者中。Ipatasertib是一款的口服特異性抑制劑，能夠與AKT1/2/3三種亞型相結合，此次臨床研究擬開發用于AKT突變陽性實體瘤。至此，靶向PI3K/AKT/mTOR通路上重要激酶的抑制劑全部在中國開展臨床研究。

值得一提的是，這次羅氏3款新藥均具有“不限癌種”的特質，即靶向驅動癌癥的特定基因分型，而不是局限于腫瘤起源的組織類型。越來越多的不限癌種療法已經邁入或正在邁入臨床階段。期待在不久的將來，精準醫學的發展帶來更多的廣譜抗癌藥物，從新藥研發和伴隨診斷的不同領域造福更多的患者。

 結語與展望 

PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑作為抗癌候選藥物是制藥公司競相開發的焦點。目前，幾十種 PI3KCA抑制劑和泛PI3K抑制劑仍處于臨床試驗中，相信更多國內制藥公司會增加在PI3K/AKT/mTOR通路的研發投入，為癌癥患者帶來更多的治療選擇。諾華alpelisib的獲批和SOLAR-1臨床研究提示我們，生物標志物的應用在癌癥臨床研究中發揮著越來越不容忽視的作用。精準醫療時代，預測性標志物能幫助患者定制最有效的治療方法，從而優化個性化醫療。臨床基因組學研究帶來的腫瘤分子分型，也必然幫助創新藥物公司優化靶向藥物的臨床研究設計。