50年未攻克的疫苗難題能否破解？GSK的RSV母體疫苗進入3期臨床試驗

來源：藥智網(wǎng)|森林

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是引起小兒病毒性肺炎的最常見病原體，多發(fā)生于新生兒和6個月以內的嬰兒，也常發(fā)生于免疫缺陷者及老年人。RSV可導致上呼吸道感染（如感冒樣癥狀）和下呼吸道感染（如細支氣管炎和肺炎），據(jù)統(tǒng)計，在5歲以下兒童中，全球每年超過3300萬例次的急性下呼吸道感染，300多萬次就診以及11萬多例死亡與RSV感染有關。在65歲以上成年人中，每年每10萬人中約有7.2人死于RSV。RSV是一種公認的全球衛(wèi)生問題，然而在過去的50年內一直沒能開發(fā)出有效的RSV疫苗。

但現(xiàn)在，RSV疫苗研發(fā)領域已取得了初步成功。繼Novavax、輝瑞RSV疫苗進入3期臨床試驗后，近日葛蘭素史克（GSK）宣布評估其呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗用于母體免疫（GSK3888550A疫苗）安全性和有效性的3期GRACE研究（NCT04605159）已開始對受試者進行疫苗接種。

GRACE是一項雙盲3期研究，將在10000例年齡18-49歲的孕婦中開展，將評估單劑量RSV母體無佐劑疫苗肌肉注射免疫18-49歲健康狀況良好的孕婦，預防新生兒RSV相關LRTI的有效性。該研究還將評估這款疫苗在接種疫苗的母親及其嬰兒中的安全性。該研究預計2024年初結束，中期結果預計2022年下半年公布。

上個月，GSK公布了其RSV疫苗用于母體免疫（GSK3888550A疫苗）和老年人免疫（GSK3844766A 疫苗）的陽性I/II期安全性、反應原性和免疫原性數(shù)據(jù)。2種候選疫苗都含有重組亞單位融合前RSV抗原（RSVPreF3），該抗原可觸發(fā)所需的免疫應答。針對老年人的疫苗還包括GSK專有的AS01佐劑系統(tǒng)，以增強免疫反應，因為該人群對疫苗接種的免疫反應往往比年輕人弱。

這2款疫苗是GSK RSV疫苗項目的一部分，該項目為不同人群量身定制的3款RSV候選疫苗（母體疫苗、兒童疫苗、老年人疫苗），使用不同的新技術來保護受影響最大的脆弱人群：嬰兒和老年人。所有三款候選疫苗均獲得了美國FDA的快速通道資格（FTD）。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)和與監(jiān)管機構的接觸，針對老年人的RSV候選疫苗的3期研究將在未來幾個月內啟動，兒童RSV候選疫苗的I/II期（RSV陰性嬰兒）和II期（RSV血清陽性嬰兒）研究仍在進行中。

RSV疫苗艱難的研發(fā)歷程

自從1957年第一次在人體中發(fā)現(xiàn)RSV病毒后，RSV疫苗的開發(fā)就開始了，但不幸的是1960年代輝瑞公司甲醛滅活RSV疫苗（FI-RSV）臨床試驗中出現(xiàn)了重大挫折，有80%以上的受試幼齡兒童因為感染RSV后發(fā)生了嚴重的肺炎，其中兩名兒童最終死亡。RSV疫苗研發(fā)進入了長久的沉默期。

近十年以來，隨著RSV病原學和結構生物學的研究不斷深入，新的科研成果廣泛運用到疫苗的設計和研發(fā)中，RSV疫苗的研究已經(jīng)取得了巨大的進步。

目前 RSV 疫苗開發(fā)的主要抗原靶點是 F 蛋白，F(xiàn) 蛋白是 RSV 囊膜蛋白之一，在病毒感染過程中發(fā)揮重要作用。除F蛋白外，G蛋白是中和病毒表面的唯一其他靶點，然而G蛋白在RSV株間變異性較大，其表面結構又知之甚少，因此不常用作疫苗抗原。另一個可能的疫苗靶點是小鼠水蛋白（SH），包含跨膜結構域和胞外結構域，與病毒在體內的復制和炎癥激活方面起作用，可能能夠誘導抗體依賴的細胞介導細胞毒作用（ADCC），因此其胞外域已被用作抗原研究。RSV的其他幾種非結構蛋白（N蛋白，M2-1蛋白和M2-2蛋白）與誘導T細胞免疫息息相關，因此在疫苗設計中也常作為疫苗抗原的靶點，單獨或與其他抗原聯(lián)合使用。

臨床開發(fā)中的RSV疫苗

近年來，多家大型制藥企業(yè)(如GSK、強生、輝瑞、賽諾菲等)和生物技術公司參與RSV 疫苗和治療藥物開發(fā)，并已啟動多項臨床試驗。目前已進入 III 期臨床試驗的有Novavax、輝瑞和GSK的RSV疫苗。

臨床開發(fā)中的RSV 疫苗和治療藥物（數(shù)據(jù)來源：藥智新藥數(shù)據(jù)庫）

目前處于領先的是由 Novavax 公司研制的 RSVF 蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），為首個在 III 期臨床研究中表現(xiàn)出有效性的 RSV 疫苗。ResVax在妊娠晚期的健康孕婦和健康老年人中進行 II 期臨床試驗顯示其安全性和免疫原性優(yōu)異，具有較高的耐受性，對病毒預防效果良好。但是，在妊娠晚期的健康孕婦中進行的 III 期臨床試驗，未能達到主要終點。雖然 ResVax 在孕婦中應用存在一定問題，但在老年人和兒童中將有巨大的應用潛力。

除了ResVax，輝瑞的RSVpreF也已啟動III期臨床試驗。今年6月，NCT04424316試驗在孕婦中開展，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗RSVpreF進行母體免疫，預防嬰兒中發(fā)生下呼吸道疾病（LRI）的安全性和有效性。

此外，去年強生旗下的楊森(Janssen)公司其在研RSV疫苗獲美國FDA授予突破性療法認定，預防呼吸道合胞病毒(RSV)在60歲及以上老年人中造成的嚴重呼吸道疾病。

在疫苗之外，賽諾菲和阿斯利康合作開發(fā)處于臨床III期的單抗nirsevimab，旨在預防RSV引起的下呼吸道感染。該藥物已被美國FDA授予突破性療法資格認定。

RSV疫苗開發(fā)的挑戰(zhàn)

近年來，RSV疫苗開發(fā)的主要焦點越來越轉移到構象依賴的RSV F蛋白，和F蛋白特異性抗體對嚴重RSV疾病提供保護的潛力。使用結構明確的免疫原進行免疫可能能夠誘導高的血清中和活性，為大部分RSV介導的疾病提供安全有效的保護。對于正在進行的和未來的臨床試驗來說，重要的是檢測免疫、臨床和流行病學的終點，以增加我們對保護性免疫的了解，以及保護的相關性，并為不同目標高危人群優(yōu)化疫苗方法。

據(jù)GlobalData分析認為RSV疫苗在2028年的銷售額將達到50億美元，并且疫苗和抗病毒藥物將在市場上共存。雖然在開發(fā)RSV疫苗的過程中，始終有一些問題難以克服，但目前的臨床試驗結果已看到一些曙光，讓我們共同期待RSV疫苗研制成功的一天。

參考來源：

https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-starts-phase-3-study-of-rsv-maternal-candidate-vaccine/

責任編輯：琉璃

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