作為全球規模最大、最具權威性的臨床腫瘤學會議之一，美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）堪稱引領全球腫瘤學術與臨床研究的“風向標”，記錄了人類抗癌史上那些經典藥物在研發過程中的一個又一個里程碑事件，也默默預言著一個又一個腫瘤創新藥物的臨床價值與商業成就。

2013-2020年間舉行的8屆ASCO大會，對于ASCO而言僅是其發展歷程的1/7，但對于免疫治療而言卻是從首次登臺到成為最炙手可熱的腫瘤研究領域的蛻變征程。在ASCO的大舞臺上，免疫治療的多項研究突破向全球公布，一些關鍵性成果更是改寫了腫瘤治療的格局。基礎研究的進展、臨床研究的突破與藥物商業價值的成功緊密關聯，而ASCO上的“刀光劍影”折射出來的正是各大藥企在“腫瘤”這個藥物研發制高點和商業市場黃金賽道中的江湖地位。

目前，以PD-1/PD-L1藥物為代表的免疫治療已成為腫瘤治療皇冠上的“明珠”，盛名之下暗潮涌動，2019年，默沙東的帕博利珠單抗（常稱K藥）憑借著110億美元的銷售額毫不意外地躋身全球十大藥物，登頂腫瘤藥榜首，把免疫療法的商業價值提升到了新高度。但隨著新玩家的入局，老玩家們如何守住陣營和開辟新戰場，未來的市場競爭又將出現怎樣的新格局？

借此次ASCO之機，我們管中窺豹，回顧ASCO舞臺上的學術糾纏和其對應的商業戰場中的明爭暗斗，看K藥是如何一步步借助重磅研究逐步開始深遠影響著腫瘤治療的臨床治療實踐，逐步改寫人類對于攻克癌癥的認知，并借此坐穩目前腫瘤藥物老大的位置。而在接下來更加復雜的競爭環境之下，我們也會關注K藥能否守住腫瘤免疫治療藥物“王者”的寶座，甚至取代修美樂成為新一代“藥王”，同時關注其他免疫治療藥物能否走出自己的特色之路，書寫各自的傳奇。

2013-2014

免疫治療破繭成蝶，“KO”雙分天下

2013年可以說是免疫治療正式在學術界登場的時間。事實上，科學家早在1992年就發現了PD-1，因其可以令T細胞失活，獲得了“程序性死亡受體1”（PD-1）的命名。2000年以后，PD-1/PD-L1通路的功能被揭示出來，直到2010年，PD-1藥物的臨床優勢才正式顯現出來，前景看好。2013年，免疫治療被《Science》評為十大科學突破之首，直接炸翻了整個醫藥行業。免疫治療廣受青睞跟PD-1抑制劑在早期臨床試驗中對霍奇金淋巴瘤和惡性黑色素瘤等看似“小眾”但是惡性程度非常高的癌種展現出驚人療效密不可分。2014年的ASCO大會上，免疫治療占據了惡黑專場的半壁江山，相關論壇場場爆滿。

當時最風光的藥物非百時美施貴寶的納武利尤單抗（以下簡稱“O藥”）莫屬，作為全球首個獲批的免疫治療藥物，O藥單藥治療惡黑的3年生存率高達41%，聯合標準治療CTLA-4抑制劑的2年生存率88%。這也為O藥在之后深度捆綁CTLA-4單抗走“CP”路線埋下了伏筆。

而它的“宿敵”K藥在當時還是“小弟”， KEYNOTE-001試驗是K藥的KEYNOTE系列的首個研究，也是目前全球規模最大的PD-1抗體Ib期研究。2013年，K藥帶著惡黑數據首次亮相ASCO，2014年數據刷新，惡黑患者使用K藥后中位總生存期（OS）仍未達到，但是1年生存率和2年生存率分別達69%和62%。

到2014年底，免疫治療剛剛破繭成蝶，整體的“盤子”還沒有做大，“KO”二分天下，都獲批了惡黑適應癥，但總體還是O藥略勝一籌。

2015

抓準策略，逆勢而上

2015年，癌癥免疫療法先驅、約翰霍普金斯大學黑色素瘤項目主任Suzanne L. Topalian博士帶著免疫治療的專題報告出現在ASCO開幕大會上，免疫治療的熱度不言而喻。

沒有固定CP，單藥數據也晚了1年，K藥拿什么去和O藥相爭？如果走O藥的路，也只能做到Me too或者Me better。最終，K藥放棄“復制”，選擇了一條不同的道路，進一步去探尋提高免疫治療療效的生物標志物和新的聯合手段。

作為大適應癥，肺癌一直是腫瘤領域中的重要市場，也是玩家們的必爭之地。2015年初，O藥率先獲批用于化療后非小細胞肺癌（NSCLC），無需PD-L1檢測。同年底，K藥獲批用于化療后NSCLC，但要求PD-L1陽性。相比之下，不限PD-L1表達可以吸納更多患者，意味著免疫治療的“門檻”和“廣譜性”有望成為未來拓展商業版圖的一把利刃，彼時O藥無疑走在了免疫治療的最前端。那么，K藥繼續探索免疫治療的生物標志物檢測或者基因表達還有必要嗎？

默沙東沒有正面回答這個問題，但是探索的步伐卻在加快。在一項臨床試驗中，K藥在錯配修復缺陷(dMMR)腸癌和MMR完整(pMMR)腸癌患者中的客觀緩解率（ORR）分別為62%和0%。這個結果讓“dMMR腸癌具有更高的腫瘤突變負荷、更適合免疫治療”的猜想得到了驗證。試驗結果的顯著差異，讓K藥的dMMR腸癌適應癥獲得了FDA的突破性療法認證。K藥的策略小露鋒芒，長遠來看，到底誰押對了寶還未可知。

這一年，O藥輝煌依舊，覆蓋了惡黑、腎癌和NSCLC（不限PD-L1狀態）3個癌種，惡黑還有聯合CTLA-4的選擇，而K藥僅有惡黑和二線PD-L1陽性NSCLC兩個適應癥。新適應癥的開辟是市場主要增長來源，2015年，O藥的銷售額達9.82億美元，距離“重磅炸彈”只差分毫，K藥的銷售額為5.66億美元。

2016-2017

深化布局，“精準”追擊

2016-2017，腫瘤治療的格局又有了新變化。免疫治療與精準醫學成為ASCO上的兩大主旋律，兩者的結合被認為是腫瘤治療的未來。

對于O藥，挫折來得猝不及防。在不限PD-L1狀態的策略下，其一線治療肺癌的研究沒有達到理想效果，也開始嘗試探索PD-L1或TMB等腫瘤標志物。但TMB作為一個新興概念，在不同癌種中仍有很大的討論空間，且檢測成本過高，普及度較差。

反觀K藥，2016年KEYNOTE-006一線治療惡黑的長期生存數據實現了療效和安全性的完美超越。KEYNOTE-021帶來了K藥聯合化療的數據，向肺癌一線化療標準藥物發起挑戰，還分別針對鱗癌和非鱗癌進行了探索。

恒瑞醫藥：終止1.02億美元的溶瘤腺病毒產品合作協議

6月9日，恒瑞發布公告稱已與日本Oncolys公司協商一致，決定終止有關溶瘤腺病毒產品TelomelysinTM（OBP-301）的相關合作并簽署了終止協議。此次與日本Oncolys公司終止合作后，恒瑞不再擁有溶瘤腺病毒產品TelomelysinTM（OBP-301）在中國的臨床開發、生產及商業...

2017年的ASCO大會上，“精準打擊”再次升級，押中PD-L1標志物成功讓K藥實現反超，坐穩肺癌一線治療。同時，dMMR擴展到腸癌以外的實體瘤，K藥隨即獲得加速批準，這也是FDA批準的首個基于生物標志物、不限癌種的腫瘤治療。

K藥在兩種腫瘤標志物中先后收獲成功具有里程碑的意義，標志著“同病異治”和“異病同治”的精準醫療理念正在一步步變為現實。學術研究特別是醫學研究本身就充滿了太多百折千回和峰回路轉，慶幸的是，K藥在科學驅動下成功建立了免疫治療應用的新秩序，這意味著K藥必將在未來的幾年內制霸免疫治療的王者位置，商業上的突破自然也只是時間問題。

值得一提的是，K藥在學術上大放異彩的時候，更多玩家也已經入局。羅氏、阿斯利康這兩位資深ASCO玩家帶著阿替利珠單抗（簡稱“T藥”）和度伐利尤單抗（簡稱“I藥”）打破了免疫治療兩家相爭的格局。中國的創新藥企也走入了全球視野，恒瑞醫藥、君實生物和百濟神州都帶著各自的PD-1亮相。

2018-2019

長期布局，長期生存才是核心

2018年的ASCO大會簡直就是免疫治療的專場。在O藥繼續和CTLA-4磨合的過程中，勢如破竹的K藥直接帶著三個重磅數據砸向了學術界：KEYNOTE-042驗證了PD-L1≥1%的人群中有顯著的治療獲益，這一數據被評選為2018年ASCO最重要的四個研究之一。KEYNOTE-407確定了鱗癌中免疫聯合治療的“最佳CP”。同年的歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，K藥聯合化療的另一項重磅研究KEYNOTE-189的中位OS未達到但有望超過20個月。這三大重磅研究對應的3個肺癌一線適應癥先后獲得了批準，也是從2018年開始，K藥的銷售額正式反超O藥。

“KO”較量之余，低調入局的其他玩家才是這場斗爭更加精彩的地方，T藥獲批3個適應癥，包括四藥聯合一線治療肺癌。I藥有2個適應癥，包括III期肺癌維持治療。可以說，四大免疫玩家都已將籌碼擺上了桌。

2019的ASCO大會上，KEYNOTE-024研究的3年生存率達到43.7%，KEYNOTE-001研究的5年生存率達到29.6%，這兩組數據都驗證了K藥用于肺癌一線治療的長期生存獲益。至此，K藥“精準免疫”和“布局長生存”的戰術大獲全勝，也改變了臨床實踐，奠定了免疫治療的整體發展方向。

僅2019年一年，K藥在美國一舉拿下7個適應癥，開展的相關臨床試驗上千個，全球銷售額高達110.84億美元，O藥為80.84億美元。GlobalData同期發布的一份預測報告指出，K藥將在2024年取代修美樂登上“藥王”寶座，2026年的銷售額將達到243億美元。

K藥光環之下，2019年的O藥頗顯落寞，僅在中國新增二線頭頸鱗癌的新適應癥。T藥則在肺癌持續發力，2019年合計獲批6個適應癥，一半都是肺癌；I藥依然是2個適應癥。

與此同時，中國作為全球第二大醫藥市場，也在這兩年中逐漸成為了免疫療法新的主戰場。君實的特瑞普利單抗和信達的信迪利單抗趕在18年底正式加入了戰局，2019年K藥在中國連續獲批3個肺癌適應證，鋪開速度之快令人驚嘆；O藥新增頭頸部鱗狀細胞癌適應癥；I藥III期肺癌適應癥獲批。中國霍奇金淋巴瘤領域也添了新兵，分別是恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗和百濟神州的替雷利珠單抗。

2020

守正出奇，不忘初心

今年的ASCO大會剛剛落下帷幕，MNC依舊延續了此前的勢頭不斷開拓。O藥聯合CTLA-4的CheckMate-227研究終于證實了在一線治療NSCLC的療效，隨即也獲得了FDA的批準。T藥單藥在PD-L1陽性人群中展現了顯著療效，也獲得了FDA批準。K藥這邊帶著KEYNOTE-177再次登頂ASCO大會全體報告，單藥挑戰標準治療（化療±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）一線治療MSI-H/dMMR的轉移性結直腸癌大獲全勝，或將大概率改寫腸癌治療指南，成為結直腸癌免疫治療的另一個里程碑。

免疫治療的未來還有更多可能性，曾經的重磅臨床研究結果奠定了免疫治療改變腫瘤治療格局的基礎，而更大的變革則需要更多醫藥人、企業的冒險和執著。

一個有趣的現象是，截至目前，國內上市的免疫治療藥物已經有8個，4個MNC和4個本土藥企互不相讓，但本土和進口藥物獲批適應癥重合性較低。一方面是本土企業采取了“先上市小適應癥，再擴充大適應癥”的策略，以此縮短藥物上市的時間，另一方面也是為了避免上市之初就與進口藥頭對頭競爭。但是目前在中國上市的8個PD-1/PD-L1藥物均在NSCLC上有所布局，其他適應癥還包括小細胞肺癌、肝癌、胃癌等。

雖然國產PD1避開了小適應癥上與進口PD1/PD-L1藥物的正面PK，但是未來在大適應癥領域的交手在所難免。屆時，國產PD-1如何打破先驅者設下的壁壘是值得更多探究和思考的問題。

而四個MNC玩家，除了穩中求進以外，還在不斷開拓免疫治療的邊界。K藥能在學術研究和商業價值上實現雙重制霸并非偶然，這是在科學驅動下積年累月的上千項臨床試驗和巨額投入換來的。目前，“長生存”和“精準免疫”兩大概念在免疫治療中的基底已經夯實，繼續刷新獲益上限、挖掘更多潛在免疫治療可獲益患者并強化他們的生存獲益是下一個議題，也許比討論誰是下一個免疫治療王者更有價值的問題，是誰能夠找到K藥在免疫治療布局中的“空白點”并努力攻克它。

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