替尼類藥物是最早在中國出現高端重復、賽道擁擠的類型。一般認為是以2011年貝達的埃克替尼獲批作為起始，2014年達到高峰，隨著2015年“722”的開展開始回落。那么10年后，曾經的替尼們怎么樣了？這段歷史給現在的醫藥創新，乃至企業在研發立項時，有哪些借鑒？

2014年，替尼大爆炸！

公開資料顯示，2014 年上半年申報的化藥 1.1 類新藥品種中，比例最大的抗腫瘤藥物已占據 1/4，幾乎都叫“某某替尼”。 在仿制藥領域，替尼類藥物的“人氣”更旺，僅申報諾華的甲磺酸伊馬替尼仿制藥的企業就有八十多個。

有專家對此現象的描述是“慘不忍說”，也有人將此描述成替尼大爆炸。 ，最熱的時候國內1.1類新藥累計的臨床申報接近50個

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01 只有8個本土產品上市

“爆炸”多年后，現在替尼們怎么樣了？

截止至2020年11月，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑我國已上市了36個產品，屬于我國企業作為原研廠家上市的產品只有8個，分別是：

 

• 恒瑞的吡咯替尼和阿帕替尼

• 豪森的阿美替尼和氟馬替尼

• 正大天晴的安羅替尼

• 貝達的埃克替尼

• 和黃醫藥的呋喹替尼

• 百濟神州的澤布替尼

 

適應癥主要有非小細胞肺癌、乳腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、慢性髓性白血病等。其中澤布替尼在2019年成功在美國FDA上市，是我國首個在美國上市的抗癌新藥。

從產品研發歷程來看，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的自研產品臨床申報到上市，都要6年以上：

 

• 埃克替尼6年（2005年申報臨床，2011年獲批上市）

• 澤布替尼6年（2014年申報臨床，2020年獲批上市）

• 吡咯替尼8年（2011年申報臨床，2018年獲批上市）

• 阿帕替尼8年（2010年申報臨床，2018年獲批上市）

• 安羅替尼8年（2010年申報臨床，2018年獲批上市）

• 呋喹替尼9年（2009年申報臨床，2018年獲批上市）

• 氟馬替尼13年（2006年申報臨床，2018年獲批上市）

 

加上臨床前研究，預計平均十年才出一個項目，以吡咯替尼上市前投入的研發成本超過4億元。我國真正能將新藥從臨床前運作到上市的企業并不多，能投入4億元成就一個新藥的企業更不多。

雖然說治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的研發過熱，但是就瘤種而言，腎細胞癌、肝細胞癌、骨髓纖維化、多發性骨髓瘤、黑色素瘤這些瘤種國內暫未有對應的自研蛋白激酶抑制產品上市，或許只能期待已上市的國內自研蛋白激酶抑制產品開拓上述的瘤種：阿帕替尼被宣布已完成二線治療晚期肝癌的III期臨床試驗，阿帕替尼肝癌適應癥的上市申請亦已被國家藥監局受理。已上市的產品開拓新的適應癥帶來新的市場規模的增長已經是國內常態。2020年9月，貝達藥業發布公告，其申報的鹽酸埃克替尼用于術后輔助治療的新適應癥上市許可申請已獲國家藥品監督管理局受理。

研發過熱，競爭集中度過高主要體現在非小細胞肺癌上，非小細胞肺癌是我國最多國產新藥上市的瘤種，該瘤種也是國內在研的蛋白激酶抑制劑產品所開發的適應癥中最熱門的瘤種。若以“非小細胞肺癌”和“替尼”作為關鍵詞在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺查詢，相關信息共126條，“乳腺癌”和“替尼”、“腎細胞癌”和“替尼”、“肝細胞癌”和“替尼”共查的信息皆28條，“慢性髓性白血病“和“替尼”共查僅18條。此數據涵括的產品既有國產的也有進口的，但可以從側面反應“非小細胞肺癌”啟動的臨床研究是別的癌種的4倍~7倍。

治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的上市情況

數據：咸達藥海數據庫

02 過億產品25個，恒瑞最高、正大天晴次之

數據顯示，2019年治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑醫院終端市場規模過20億的產品有5個，分別是伊馬替尼、阿帕替尼、奧希替尼、吉非替尼和安羅替尼，其中原研是阿斯利康的產品有2個，國內有兩個廠家的產品過20億元，分別是恒瑞和正大天晴。蛋白激酶抑制劑產品在中國年市場規模合計過30億的廠家有阿斯利康（45億元）、諾華（34億元），恒瑞（31億元）。

過億的產品共25個，現已上市的國內產品大部分還是能收回研發成本。 蛋白激酶抑制劑已獲批的適應癥對應的在研產品越晚上市，市場規模銷售過億的難度增加。

蛋白激酶抑制劑價格較高，進入醫保曾被認為“不可能的任務”。自衛計委啟動醫保談判并成功將吉非替尼、埃克替尼和伊馬替尼納入國內首批醫保談判名單以來，國內已上市的蛋白激酶抑制劑大部分已經進入醫保談判/常規目錄，剩下沒進入的產品也進入了2020年醫保形式審查。這更多的可能是受正大天晴的安羅替尼的成功案例的影響：安羅替尼2018年上市，當年就進入醫保談判，2019年市場規模過20億元。

從價格來看，同適應癥同靶點同一代的藥品的醫保價格差距并不大，如果該類產品其中一個產品的仿制藥已上市且進入集采，那么同類產品的價格也會受到集采的影響而降價。例如吉非替尼聯盟采購的價格為每片54.7元（250mg），埃克替尼的價格在每片64.05（125mg），這意味著新藥上市的時間也非常重要，如果新一代產品已經上市，老一代的同類產品已經進入集中采購，老一代機理的新產品上市后預計會較難打開市場局面。

國內治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑產品上市除了帶來營業收入，也推動了企業的上市，例如埃克替尼就助浙江貝達藥業成功上市。諾誠健華2020年在香港聯交所上市也因即將獲批的奧布替尼曾受到市場的熱烈追捧。

過億產品對應的癌種主要也是非小細胞肺癌，非小細胞肺癌過億的產品的市場規模合計已高達98億元，有4個產品銷售額過10億，分別是阿斯利康的奧希替尼和吉非替尼，正大天晴的安羅替尼和貝達的埃克替尼。恒瑞的過20億的阿帕替尼主要適應癥未治療胃腺癌、胃-食管結合部腺癌。相對應的，與正大天晴同年上市的呋喹替尼2019年市場規模未過億，其適應癥為結直腸癌。

選擇的癌種的跑道、企業的上市時間、醫保準入、企業的市場營銷能力，都決定了蛋白激酶抑制劑產品的銷售能否短期內快速打開市場的關鍵因素。

治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑2019年銷售過億的產品

數據來源：米內網

03 還有7個仍在上市審評中

國內已申報臨床的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的申報臨床年通常都在2015年以前，臨床自查核查和化學藥注冊改革啟動后，治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑的申報熱潮驟降。國內蛋白激酶抑制劑新藥申報上市在2012年到2017年有長達5年的空白期，2017年申報上市的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑基本上都已獲批上市。

2018年至今仍然有7個產品已申報上市但尚未獲批。從適應癥來看，這7個新藥有4個主要針對非小細胞肺癌，2個和慢性髓性白血病相關。非小細胞肺癌依然是國內廠家的“心頭好”。

從申報廠家來看，已經有產品獲批上市的企業會繼續投入做新藥，如貝達與和黃醫藥。CRO公司的參與度也非常高，例如上海宣泰，藥明康德旗下的合全。

已申報上市尚未獲批的治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑1類新藥

數據：咸達藥海數據庫

04 替尼熱的反思

如何評判項目是否過熱？

雖然國內生產廠家共有近50個治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑產品申報臨床，但是大部分的項目都集中在治療非小細胞肺癌，一些治療領域的靶點競爭并不算過熱， 如果有廠家針對相關治療領域的靶點做fast follow，首個me-too藥品上市預計依然可以過億的規模。

目前來看， 同一靶點的新藥如果不能在前五家獲批，除非市場營銷能力非常強，否則市場將會被前面上市的廠家所瓜分。 與2015年當時的進口注冊和國產新藥注冊申報相比，國內認可進口新藥在海外的臨床數據，進口新藥的上市可與國際同步，這意味著國內企業在評估靶點賽道擠不擠的時候需要充分考慮同靶點的進口新藥生產廠家數。

國內新藥的臨床試驗申報采取默許制，國內新藥的臨床研究所需要的時間可以縮短，但是從研發周期來看，最晚在對標標的靶點對應的進口廠家啟動Ⅱ期臨床的時候國產廠家就要開始跟進，這樣才有望在對標標的獲批上市的時候我國的產品在一年內獲批。這意味著理想狀態下 熱門靶點的項目要早進場，研發效率高，才有可能真正做到fast follow。

但是在實際情況下，fast follow的藥品很有可能在臨床前研究中發現，改化學結構后的產品并不一定具備成藥性，在 Ⅰ 期臨床時候可能會發現起效濃度毒性太大難以繼續上臨床 Ⅱ 期，臨床 Ⅱ 期時可能發現進口藥企因為臨床 Ⅲ 期的數據不佳停掉項目于是國產廠家要開始糾結項目是否要執行下去。

哪些企業更能從靶點戰中贏出？

日前，我國醫藥投資圈對于熱門治療領域和靶點fast follow的玩法有爭議，原因主要是集中采購的產品價格會影響到同類靶點的藥物的價格，甚至低價的集中采購產品可能會被行政手段，通過推薦的身份取代沒有仿制藥上市的國產新藥。別的適應癥已經有醫保談判，有可能會將同適應癥的廠家組團PK，價低者贏得市場。 國內的價格戰結果總是出現降價幅度超預期，同靶點同適應癥市場縮水的同時，熱門的靶點也總伴隨著眾多的同類產品來分一杯羹。

不過具體情況具體分析，fast follow一刀切并不理性。 實際上 從蛋白激酶抑制劑國產產品市場過10億的產品數據可以看到，只要靶點賽道足夠好，如果有能力做到同靶點前三家，或者是就算是第五家上市，但是有一支強大的商業團隊爭奪市場，fast follow的機會仍然存在。

企業可能要思考的是自己的公司能否在新藥跑道上跑贏目前已經形成研發平臺的公司，如正大天晴和恒瑞。 短期來看，已經跑完整個新藥研發流程的國內藥企在新的賽道上更有研發經驗上的競爭優勢。

從另一方面來說，醫保部門應該是樂見其成的，因為對于醫保部門來說，隨著我國藥品專利鏈的政策的完善，挑戰專利越來越有門檻，同靶點的me—too的藥品上市，有助于推動同靶點藥物之間的競爭，促進同靶點的藥品的價格下降，從而有望節約醫保基金的成本，并推動了我國的研發產業的創新發展。