近日，國內(nèi)的生物制藥企業(yè)百濟神州對外公告，將尋求在A股科創(chuàng)板上市，預計將在2021年上半年完成。此前，百濟神州分別于2016年和2018年分別在美股和港股上市，科創(chuàng)板上市成功后，百濟神州或成為首家在三地上市的藥企。

截止發(fā)稿前，百濟神州的港股市值已經(jīng)突破了2000億港元，美股市值達到257.61億美元，或許很難想象，百濟神州這家成立了十年仍然還在虧損，累積虧損超過190億元的生物制藥公司，已經(jīng)成為了市值比肩恒瑞醫(yī)藥的藥企。

但可惜的是，在整個生物醫(yī)藥領域中，像百濟神州一樣獲得資本市場認可的公司不算太多。Biotech的模式在國內(nèi)的并未完全跑通。

就在此前，赴港股上市的先聲藥業(yè)、藥明巨諾這兩只有著高瓴加持的生物醫(yī)藥企業(yè)接連破發(fā)。在港股上市的歌禮制藥、開拓藥業(yè)、云頂新耀等生物醫(yī)藥企業(yè)也持續(xù)跌跌不休，也有多家生物醫(yī)藥企業(yè)已大幅跌破發(fā)行價。

有人認為，港交所的優(yōu)勢之一，是以機構(gòu)投資者為主，對公司的價值發(fā)現(xiàn)比內(nèi)地要準確。而生物醫(yī)藥在港股的表現(xiàn)不佳，有人質(zhì)疑生物醫(yī)藥迎來破發(fā)潮，生物醫(yī)藥泡沫破裂。

另一邊港股上市的生物醫(yī)藥企業(yè)也有績優(yōu)生，和先聲醫(yī)藥、藥明巨諾同期上市的榮昌生物，同樣是由高瓴作為基石投資者之一，港股上市首日收盤價為69.8港元，較發(fā)行價上漲33.97%，榮昌生物市值超過300億元。

生物醫(yī)藥行業(yè)是否過熱，當前很難斷定，且存在一定的泡沫，對于生物醫(yī)藥行業(yè)來說，并不一定是壞事。

無論如何，生物醫(yī)藥如今短期股價波動，也給了我們重新審視生物醫(yī)藥行業(yè)的機會。在百花齊放的生物醫(yī)藥行業(yè)中，什么樣的企業(yè)才具有長期投資的價值，生物醫(yī)藥企業(yè)的投資價值應該由哪些維度構(gòu)成？

一邊是港股破發(fā)潮，一邊是生物醫(yī)藥熱

其實，這不是港股第一次上演生物醫(yī)藥破發(fā)潮。

2018年，港交所大刀闊斧改革，允許未盈利生物技術公司上市。這個政策吸引了大量準備赴美納斯達克上市的生物醫(yī)藥企業(yè)投向聯(lián)交所的懷抱。但第一波吃螃蟹的企業(yè)并沒有獲得紅利，首個上市的歌禮，后續(xù)的百濟神州紛紛破發(fā)。

但是對于正處于高速發(fā)展期的國內(nèi)的生物醫(yī)藥行業(yè)中，股價的波動其實很難直接定義為公司價值缺失。2018年的破發(fā)潮正值港股低迷期，香港市場股價累計從最高點下降了24%。歌禮、百濟神州、平安健康等醫(yī)療健康股無一例外的破發(fā)，醫(yī)療行業(yè)外的創(chuàng)夢天地、美團點評也不能幸免。

而今，港股允許未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)上市政策已經(jīng)實行兩年，已經(jīng)有超過20家未盈利生物科技企業(yè)在港股上市。從它們的股價變化中，或許能夠一窺二級市場對于生物醫(yī)藥企業(yè)的偏好。

從數(shù)據(jù)來看，2018-2020年11月，港股共有36家生物技術公司，總市值未超過8000億元。其中未盈利生物技術公司數(shù)量有20家，總體來看，未盈利生物技術公司在港股表現(xiàn)平平。而且嘉和生物、永泰生物、開拓藥業(yè)、基石藥業(yè)、華領醫(yī)藥等多家公司已經(jīng)跌破發(fā)行價。

當然，股價的短期波動，也受到市場環(huán)境等很多外部因素影響，不能直接等同于公司價值。

但總結(jié)可以看出，在港股表現(xiàn)欠佳的企業(yè)可以主要分為兩類，一類是聚集在PD-1/L1、細胞治療這樣的熱門賽道，另一類現(xiàn)階段是主要采用授權(quán)引進（license-in）的模式。

此次生物醫(yī)藥的破發(fā)潮，某種程度上也和市場對于生物醫(yī)藥賽道擁擠和license-in這種模式的價值的失望和質(zhì)疑相關。

在二級市場中，生物醫(yī)藥股的表現(xiàn)并未影響一級市場中生物醫(yī)藥的投資熱度。生物醫(yī)藥行業(yè)投融資無論金額還是數(shù)量領跑整個醫(yī)療融資市場，生物醫(yī)藥行業(yè)估值不斷翻倍。

根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，2020年1月-11月11日，生物醫(yī)藥領域共發(fā)生了200多次融資，其中多家企業(yè)融資金額達到10億元級別。

不斷涌入的行業(yè)的資本一面給這個高風險、高投入的行業(yè)帶來必不可少的支持，幫助科學家實現(xiàn)從0到1的跨越。但同時也帶來隱憂，在港股允許未盈利生物科技上市、科創(chuàng)板開放注冊制等背景下，部分短期資本會出于逐利的本性，為實現(xiàn)短期套利，透支生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，最后導致創(chuàng)新乏力，破壞國內(nèi)本就脆弱創(chuàng)新藥創(chuàng)新生態(tài)。

但生物醫(yī)藥行業(yè)有別于互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)，資本助力可以加速產(chǎn)業(yè)進程。生物醫(yī)藥行業(yè)是硬科技，需要長期研發(fā)，有長期坐冷板凳的堅持。短期資本熱度無法長期陪跑這個研發(fā)周期長達數(shù)十年的行業(yè)。

正如一句話所說，怕他不來，又怕他亂來。

一邊是生物創(chuàng)新藥企業(yè)在港股表現(xiàn)平平，一邊是一級市場中火熱的生物醫(yī)藥投資，兩者一對比，生物醫(yī)藥行業(yè)泡沫將破滅？PD-1/L1的市場和license-in的模式被證偽？

擁擠的賽道如何容下越來越多的生物醫(yī)藥企業(yè)

PD-1/L1從未上市前的千億市場夢想到上市后不斷減價，常常被認為是生物醫(yī)藥泡沫破滅的一個表現(xiàn)。

PD-1/PD-L1免疫藥物是這幾年新出現(xiàn)的抗癌療法，對于很多腫瘤患者來說更是個救命的新希望。2018年6月，自第一款PD-1單抗O藥在中國上市之后，各大藥企及國家審查機構(gòu)紛紛發(fā)力，至今共有八個PD-1/PD-L1單抗在國內(nèi)上市。

有人質(zhì)疑，PD-1/PD-L1扎堆，創(chuàng)新藥進入同質(zhì)化競爭，會不會引起產(chǎn)能過剩？是不是創(chuàng)新乏力、過度重復的延續(xù)？

至少從患者可及性角度來看，PD-1/PD-L1扎堆讓“藥神”不再高價，這不是壞事。根據(jù)目前O藥、K藥公布的國內(nèi)售價，雖然全球最低，但仍需要支付30-60萬/年，對于大部分中國家庭來說，這個價格是不小的負擔。

2019年君實生物正式對外公布其PD-1單抗定價，震驚業(yè)界，年治療費用僅18.72萬元，不到進口藥的1/3。近日，恒瑞醫(yī)藥的PD-1艾瑞卡，推出了“全年藥費39600元”的第四季度大促銷活動。恒瑞醫(yī)藥的短期促銷讓PD-1的價格戰(zhàn)已經(jīng)進入了萬元級。

隨著免疫藥物的接連上市，各藥物之間的價格競爭白熱化，在多家本土企業(yè)奮起直追之下，外資藥企也難言輕松。受惠最大的當然就是患者及家屬，逐漸能夠以更低的價格用到這些新藥。

對于患者來說，PD-1/L1的扎堆不算是壞事。但是低價的創(chuàng)新藥產(chǎn)品是否會反噬整個創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，PD-1/L1是否已經(jīng)是一篇紅海，再進入PD-1/L1市場的企業(yè)只能淪為炮灰？

先來看現(xiàn)有的市場排位，在整個PD-1賽道中，默沙東的K藥憑借臨床效果和適應癥數(shù)量的優(yōu)勢，占據(jù)高端市場；恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗憑借強大的銷售能力，后來居上，根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2020年上半年，卡瑞利珠單抗銷售額超過20億元。在2020上半年報告期內(nèi)，信達生物的達伯舒獲得9.21億元銷售額，信達生物PD-1第三季度銷售收入超人民幣6億元，前三季度總銷售額15.21億元。君實生物的拓益、百濟神州的百澤安在上半年分別銷售了4.26 億元、4994.3萬美元(約合3.43億元人民幣)。

在PD-1/L1這個競爭已經(jīng)非常激烈的市場中。如何分到一杯羹，目前仍然有企業(yè)嘗試通過開發(fā)獨特的臨床適應癥和藥物聯(lián)合治療的兩條路徑打造差異化路線。

以嘉和生物為例，其PD-1單抗GB226 (geptanolimab)的首選策略是側(cè)重中國市場的差異化適應癥。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種，在歐美國家中較為罕見，僅占所有NHL病例的約6%-10%，F(xiàn)DA尚未批準PD-1單抗用于PTCL治療，但該淋巴瘤亞型在亞洲國家相對較為多見，約占所有NHL的21.4%。

此外，PD-1/PD-L1領域的玩家也力圖從藥物聯(lián)合治療的方式上進一步尋求差異化。針對同一個適應癥，企業(yè)通過不同的聯(lián)合治療方式，可以延長PD-1這一產(chǎn)品的使用周期。

百濟神州在國內(nèi)PD-1的銷量中，并未靠前。如今，百濟神州PD-1替雷利珠單抗注射液正作為單藥及聯(lián)合療法開發(fā)一系列針對實體瘤和血液腫瘤治療的適應癥。目前共有15項注冊性臨床試驗在中國和全球范圍內(nèi)開展，其中包括11項3期臨床試驗，四項關鍵性2期臨床試驗。

值得注意的是，在銷售黃金期階段先發(fā)上市固然擁有優(yōu)勢，但是銷售能力強的藥企也可以后發(fā)制人。這對國內(nèi)藥企也具有巨大的啟發(fā)意義：在國內(nèi)不以研發(fā)見長的公司，只要在創(chuàng)新藥研發(fā)階段不落后太多，保證自己同類產(chǎn)品在2年-8年內(nèi)及時上市，很有可能后發(fā)制人，在銷售黃金期的下半程追趕上來。恒瑞醫(yī)藥在PD-1/L1銷售中后來居上正是憑借強大的銷售能力。

在賽道發(fā)展的不同階段，擁有偉大格局觀的創(chuàng)業(yè)者應該去推想行業(yè)發(fā)展到某個階段，市場競爭趨于穩(wěn)定的時候，哪些資源是無法擴張的，哪些資源具有獨占性或稀缺性，再去想怎么超越這些障礙，爭取更大的發(fā)展空間。

如何抓住“生物醫(yī)藥熱”來提升整個產(chǎn)業(yè)

回顧我國創(chuàng)新藥的發(fā)展，早在2000年后，中國就有了快速跟進類的企業(yè)，貝達藥業(yè)、微芯生物就誕生于其中。2010年后，PD-1單個靶點帶火了整個產(chǎn)業(yè)，并且成就了百濟神州、信達、君實等第二波企業(yè)的成功。

我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然出現(xiàn)過幾次熱潮，但一直處于追趕狀態(tài)中。

一位在國內(nèi)投資超過數(shù)十家生物醫(yī)藥企業(yè)的投資人表示：“我國制藥行業(yè)大而不強，藥品質(zhì)量差異較大，不僅創(chuàng)新藥甚少，且仿制藥也難以達到“高仿”水平。患者對高質(zhì)量仿制藥的需求與現(xiàn)行藥品可及性和可負擔性相比，還有一定差距。

目前我國進入臨床研究的創(chuàng)新藥物多為國外已知靶點和先導化合物的跟蹤性創(chuàng)新藥物，究其原因，一方面我國新藥創(chuàng)制的基礎研究積累相對薄弱，對應用基礎研究布局不足，新靶點、新機制和新方法等基礎研究成果缺乏; 另一方面，也缺乏新藥成果導向的串聯(lián)基礎研究與應用基礎研究。”

一直以來，資金和人才持續(xù)投入不夠、不重視基礎研究、缺少前瞻性思維和戰(zhàn)略眼光，這三點都嚴重制約了我國的生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。

如何提升，上述投資人認為，生物醫(yī)藥行業(yè)和同樣熱火朝天的芯片行業(yè)不同，生物制藥行業(yè)需要加強合作、百花齊放。通過國際合作，引導醫(yī)藥企業(yè)積極應對和參與國際競爭，學習國外先進的技術和管理經(jīng)驗，不斷提升國內(nèi)企業(yè)新藥創(chuàng)制的能力和水平。

他補充道：“國際合作的其中一種主要形式就是授權(quán)引進（License-in）。不過該模式的前提是引進方要具有與全球頂尖藥企匹配的臨床推進能力和頂尖的臨床人才，才能將同類首創(chuàng)或者同類最佳的藥物應用于中國患者。”

曾經(jīng)license-in模式也是國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展中一種不錯的商業(yè)模式，但如今license-in的價格被抬高，license-in成為一種稍貴的模式。

License-in和跟隨創(chuàng)新雖然不是最性感的故事，但是對于我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新來說是一種“捷徑”。

國內(nèi)的創(chuàng)新藥很難復制美國biotech成長的模式，但有機會重演日本制藥在過去二十年高速發(fā)展的成長路徑。

日本的藥企大多是抓住了上世紀80年代創(chuàng)新藥突破這一千載難逢機遇，依靠跟隨式創(chuàng)新（Follow-on）這一策略發(fā)家，縮小了與世界頂尖藥企的差距。

日本制藥企業(yè)在上世紀70年代以仿制藥起家，由于彼時日本藥企自身研發(fā)基礎仍然薄弱，難以實現(xiàn)First-in-class的突破，所以大部分藥企采取跟隨式創(chuàng)新（Follow-on）的策略。

日本藥企能夠高速發(fā)展，彎道超車，離不開全球70年代開始的創(chuàng)新藥研發(fā)爆發(fā)期，日本坐享了歐美50年代-70年代十幾年的基礎理論紅利，節(jié)省了時間、經(jīng)濟成本。歐美重磅創(chuàng)新藥物上市之后，日本藥企往往在幾年之內(nèi)，就能上市同一靶點的跟隨式創(chuàng)新藥物，伴隨日本藥企自身技術的積累，在90 年代之后上市的蘭索拉唑、坎地沙坦酯等創(chuàng)新藥在副作用等方面較原研藥品有相對優(yōu)勢，完成了從 me-too 向 me-better 藥物的轉(zhuǎn)型。

風物長宜放眼量，完整的創(chuàng)新藥研發(fā)周期可持續(xù) 40-50 年，可以分為技術積累期、研發(fā)突破期、銷售黃金期和衰退期。國內(nèi)的藥企如果能夠抓住研發(fā)突破期，就有望成為偉大的創(chuàng)新藥企。

我們正處于新一輪創(chuàng)新藥周期的研發(fā)突破期，把握這段投資機會，就要復制日本在 80 年代、90 年代的跟隨式創(chuàng)新。

上述投資人表示，偉大的中國創(chuàng)新藥企業(yè)未必只有一種成長模式和路徑，自主研發(fā)能力是持續(xù)創(chuàng)新的根基，強大的BD能力是至關重要的護城河，本土化的商業(yè)化能力則是未來現(xiàn)金流的關鍵。這幾點都很關鍵，但在現(xiàn)階段，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展尚處于早期，很難找到滿分選手。現(xiàn)階段，能夠掌握行業(yè)發(fā)展歷程中核心資源的企業(yè)，從長期主義的角度來看，都有一定的投資價值。