文/張紅利

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遭遇疫情的階段性擾動，醫藥行業的投資交易經歷了短暫的蟄伏，進入后疫情時代，危中見機，各大企業紛紛向自己看好的項目拋出了橄欖枝。值得注意的是，本周羅氏、賽諾菲、艾伯維都將目光瞄準了這一領域——雙特異性抗體（BsAb）。雙特異性抗體是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞（一般為T細胞）進行相互作用，介導一系列免疫反應。與單抗相比，雙特異性抗體增加了一個特異性抗原結合位點，因此在治療方面的優勢也非常顯著。5月底，Science報道一則BsAb的治愈故事。這位名叫Amy Boland的女士與淋巴瘤對抗多年，也曾接受過CAR-T治療，但仍出現復發，最終在接受了雙特異性抗體治療后，淋巴瘤消失了，直到現在也沒有復發。巨大的治療潛力，促使雙特異性抗體成為新藥研發投資的“新寵”。

強強聯合 交易正酣

雙特異性抗體在自然狀態下并不存在，需要通過重組DNA或細胞融合技術人工制備實現，研發難度相對較大，因此在研發過程中選擇一位合伙人不失為明智之舉。本周就有多筆涉及BsAb的合作達成。6月11日，艾伯維與Genmab公司聯合宣布，雙方已達成廣泛的合作協議，將共同開發和商業化Genmab旗下的3款新一代雙特異性抗體產品。根據協議，艾伯維將向Genmab 支付7.5億美元首付款，以及總額高達31.5億美元的開發、注冊和銷售里程碑付款。6月9日，信達生物宣布與羅氏集團達成研發戰略合作，合作將聚焦于研究、臨床開發和商業化多個雙特異性抗體和細胞治療產品。信達將使用羅氏的技術平臺負責產品的研發、生產和商業化。羅氏保留對這些產品在中國以外地區的開發和商業化權益的獨家回購選擇權。如羅氏行使其全部選擇權，將向信達支付1.4億美元的首付款，以及總計約19.6億美元的里程碑款項。同日，賽諾菲和康寧杰瑞宣布已簽署協議達成戰略合作：雙方將共同針對HER2陽性乳腺癌患者，推進雙特異性抗體KN026與Docetaxel聯合用藥的臨床試驗。在達到特定臨床里程碑后，賽諾菲將有權在獨占期內協商獲得KN026的獨家許可引進權。時間再往前推兩個月，4月9日，再鼎醫藥和再生元就CD20xCD3雙特異性抗體REGN1979在中國內地、香港、臺灣和澳門地區的開發和商業化達成戰略合作；3月24日，CytomX Therapeutics和安斯泰來達成一項總價值約17億美元的戰略合作，雙方將合作發現、研發和商業化新型T細胞雙特異性抗體。

本文列舉的只是眾多相關交易中的一小部分，但一定程度上可以反映出雙特性抗體的投資熱。在候選雙特性抗體交易正酣時，全球首個雙特性抗體也準備再出發。6月4日，CDE網站顯示，全球首個雙特異性抗體catumaxomab注射液（卡妥索單抗注射液）在中國獲批兩項臨床試驗默示許可，適應癥為“不適合接受全身治療的、伴腹膜轉移的晚期胃癌治療”。2009年catumaxomab獲歐洲EMA批準用于治療惡性腹水，但上市后表現欠佳，最終于2017年宣布退市、停產。

前景廣闊 管線爆發

雙特異性抗體是在單抗的基礎上發展起來的，且治療效果可能更好，被視為腫瘤治療的第二代抗體療法，因此其市場前景可以從單抗的銷售來預測。2018年全球單抗藥物市場規模已從2014年的883億美元增至2018年的1,448億美元，復合增長率高達13.2%，遠高于全球生物藥7.7%的復合增長率。此外，在2019年全球銷售額排名前二十的藥品中，單抗占據9席。

目前全球僅有3款雙特異性抗體藥物獲批上市。除了上文提及的catumaxomab，另外兩款分別是安進的Blincyto和羅氏的Hemlibra。

表1 全球獲批上市的雙特異性抗體藥物

Catumaxomab重啟上市之路，且鎖定了胃癌這一大適應癥，強勢回歸的決心不言而喻。那么市面上在售的兩款雙特異性抗體藥物表現如何呢？2019年，Blincyto的銷售額為3.12億美元，在中國已進入優先審評，獲批指日可待。Hemlibra自2017年上市以來，銷售額增長迅速，2019年的銷售額達到13.8億瑞士法郎，同比增長516%。

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雖然Blincyto和Hemlibra“漸入佳境”，尤其是Hemlibra的表現可圈可點，但是這對于整個雙特異性抗體市場而言只是冰山一角，更廣闊的空間等待被開拓。近年來雙特異性抗體的研發管線迎來大爆發。去年《Nature Reviews Drug Discovery》發表了一篇有關雙特異性抗體的綜述，數據顯示，自2014年之后，雙特異性抗體進入了高速發展期。截至2019年3月，臨床開發階段的雙特異性抗體有85個。目前全球處于臨床階段的雙特異性抗體藥物數量肯定不止100個。

圖1. 2010-2018年雙特異性抗體臨床研究啟動情況圖源：Nature Reviews Drug Discovery

據統計，當前全球處于臨床前階段的抗體藥物中有約20%屬于雙特異性抗體，在中國這一比例數字還略高，約為22%。

待瓜熟蒂落 又是一番角逐

接下來我們從不同角度解讀一下在研雙特異性抗體的情況。從疾病領域來看，全球在研雙特異性抗體的主要研究方向仍集中在腫瘤（86%）（截至2019年3月），其次是血液疾病和自身免疫疾病。而中國的雙特異性抗體項目則幾乎全部針對腫瘤，且以乳腺癌、胃癌居多。

圖2. 雙特異性抗體臨床管線圖源：Nature Reviews Drug Discovery

從靶點來看，全球進入臨床階段的雙特異性抗體項目主要集中在PD-1/PD-L1、HER2、CTLA4、CD19、BCMA。中國企業則布局HER2最多。從企業來看，根據醫藥魔方全球新藥數據庫NextPharma的收錄，在項目數量和開發進度上處于第一梯隊的，國外主要有安進、羅氏、Genmab、MacroGenics、Xencor、強生、阿斯利康、再生元等，國內則主要有康寧杰瑞、百濟神州、岸邁生物、信達生物等。

圖3. 國內外雙特異性抗體代表企業來源：醫藥魔方NextPharma數據庫

從研發進展來看，全球在研雙特異性抗體藥物同樣有近8成處于I期臨床階段。全球在研進展最快的是阿斯利康和再生元，各有一個項目處于臨床三期階段。國內進展最快的是康寧杰瑞和百濟神州，分別有2個和1個項目處于臨床二期。雖然都希望能夠享受先發優勢，提早布局市場，但多數在研產品均處于早期階段，且集中在腫瘤方向，由此可以預見日后全球雙特異性抗體市場的激烈角逐。

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