11月12日，微信公眾號“獸樓處”發(fā)表了一篇口吻戲謔的文章，名為《獸爺丨江湖就是人情世故》。秉承了“獸爺”一貫的江湖娛樂筆法，以近年來學(xué)術(shù)界少部分人的學(xué)術(shù)不端起筆，借助錯(cuò)綜復(fù)雜的人際關(guān)系，牽強(qiáng)附會(huì)，轉(zhuǎn)而對中國創(chuàng)新藥代表企業(yè)乃至整個(gè)行業(yè)頻頻發(fā)難。

文章巧妙糅合熱點(diǎn)，借力渲染，略有文采。然而，作者作為非專業(yè)人士，文中多處顯露出其對于創(chuàng)新藥行業(yè)的不理解、甚至是誤解，略顯荒腔走板，然而極有可能會(huì)誤導(dǎo)不了解行業(yè)的公眾。下面以文中大篇幅抨擊的君實(shí)生物為例，摘選出其中顯而易見的不實(shí)之言，略加解釋，還公眾以真相。

 創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)管線 

圖表1. 原文不當(dāng)言論之一

來源：微信公眾號“獸樓處”(本文全部圖片均可點(diǎn)擊放大觀看)

作者不經(jīng)過調(diào)查，便草率得出君實(shí)生物的“唯一”目標(biāo)是研發(fā)抗PD-1單抗(圖表1)。對于創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)來說，孤注一擲研發(fā)單一項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)極高。根據(jù)Nature(自然)旗下期刊NatureReviews Drug Discovery于2019年8月發(fā)表的文章“Trends in clinical success rates and therapeutic focus”統(tǒng)計(jì)，對于抗腫瘤藥(anticancer)，從臨床I期試驗(yàn)到最終上市的成功率僅有9%(圖表2)。創(chuàng)新藥企業(yè)通常會(huì)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)，做到“東方不亮西方亮”，以分散風(fēng)險(xiǎn)。

圖表2. 不同治療領(lǐng)域和臨床階段的藥物上市概率

來源：Nat. Rev. Drug Discov.，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

在2012年10月創(chuàng)立之初，君實(shí)生物就至少擁有兩個(gè)項(xiàng)目：(1)共同開發(fā)的重組人源化單抗UBP1213，靶向BLyS(B淋巴細(xì)胞刺激因子)，潛在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，對標(biāo)美國FDA于2011年批準(zhǔn)上市的人源抗BLyS單抗belimumab(貝利木單抗)；(2)重組人源化PD-1單抗JS001(即后來的特瑞普利單抗)。

截至目前，君實(shí)生物主要通過自主研發(fā)，結(jié)合少量共同開發(fā)和權(quán)益引進(jìn)，已經(jīng)建立具有一定規(guī)模的產(chǎn)品研發(fā)管線，20+項(xiàng)目覆蓋腫瘤、慢性疾病、自身免疫、神經(jīng)系統(tǒng)和抗感染5大治療領(lǐng)域(圖表3)。產(chǎn)品管線中的多個(gè)項(xiàng)目，如PD-1單抗JS001、PCSK9單抗JS002、新冠病毒S蛋白中和抗體JS016等，在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平。

圖表3. 君實(shí)生物的產(chǎn)品研發(fā)管線概況(2020.11.13)

來源：公司官網(wǎng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 對于創(chuàng)新藥企業(yè)未盈利的認(rèn)知 

圖表4. 原文不當(dāng)言論之二

來源：微信公眾號“獸樓處”

作者在此處暴露出對于創(chuàng)新藥企業(yè)，特別是生物技術(shù)公司的認(rèn)識不足，也顯示出對于資本市場政策的生疏。

創(chuàng)新藥的研發(fā)過程漫長，通常包括靶點(diǎn)確證，先導(dǎo)化合物合成、篩選與優(yōu)化，臨床前研究，提交臨床試驗(yàn)申請，I-III期臨床試驗(yàn)，提交上市申請，以及上市后監(jiān)測(圖表5)。研發(fā)周期通常曠日持久，而且需要耗費(fèi)大量的資金，尤其是III期臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。對于創(chuàng)新藥，業(yè)界在多年前便有“3個(gè)10”的通俗說法，即研發(fā)持續(xù)10年、耗費(fèi)10億美元、銷售額10億美元。在有創(chuàng)新藥上市之前，虧損是創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的“常態(tài)”。即使有少數(shù)企業(yè)提供CRO(合同研究)服務(wù)，或者代理其他企業(yè)成熟產(chǎn)品，但往往仍是入不敷出，還分散了研發(fā)精力。

圖表5. 創(chuàng)新藥研發(fā)過程示意

來源：PhRMA，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

雖然風(fēng)險(xiǎn)投資/私人股權(quán)投資(VC/PE)能夠給部分創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)提供一些資金，但仍然不能充分滿足需求，而且限制了企業(yè)的研發(fā)規(guī)模。鑒于創(chuàng)新藥行業(yè)的特殊性，港交所效仿美國NASDAQ，在2018年4月修改上市規(guī)則，允許未盈利的生物技術(shù)公司上市。2018年7月，專注于研發(fā)病毒治療藥的歌禮制藥在港股上市，成為內(nèi)地首家“吃螃蟹”的生物技術(shù)公司。緊隨其后，君實(shí)生物于2018年12月登陸港股。截至2020年11月13日，共有24家未盈利生物技術(shù)公司在港股上市，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、康希諾生物、君實(shí)生物、康方生物、復(fù)宏漢霖、諾誠健華、康寧杰瑞、再鼎醫(yī)藥、藥明巨諾等，基本囊括了中國知名的生物技術(shù)公司。后來，部分企業(yè)如百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等，因?yàn)橛袆?chuàng)新藥上市，從股票代碼中去除了“B”標(biāo)記。

科創(chuàng)板是上交所參考美國NASDAQ、港交所的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合內(nèi)地實(shí)際情況，獨(dú)立于現(xiàn)有主板市場推出的新設(shè)板塊，主要服務(wù)于符合國家戰(zhàn)略、突破關(guān)鍵核心技術(shù)、市場認(rèn)可度高的科技創(chuàng)新企業(yè)。生物醫(yī)藥是科創(chuàng)板重點(diǎn)支持的產(chǎn)業(yè)之一。2020年7月15日，君實(shí)生物在科創(chuàng)板上市，依據(jù)第五套上市標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)和產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已經(jīng)取得階段性成果。君實(shí)生物首日股價(jià)上漲172.07%，收于每股151元，市值達(dá)到1300億元，這反映了資本市場對于公司的認(rèn)可。

 對于中國創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)的認(rèn)知 

圖表6. 原文不當(dāng)言論之三

來源：微信公眾號“獸樓處”

中美兩國的國情不同，發(fā)展水平不同，研發(fā)費(fèi)用不能簡單比較。中國本土創(chuàng)新藥研發(fā)過程(圖表5)中各項(xiàng)費(fèi)用幾乎全部低于美國，尤其是人力資源和早期的環(huán)保成本。

此處以恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新化藥，VEGFR-2抑制劑阿帕替尼為例進(jìn)行比較，臨床試驗(yàn)申請(IND)于2006年4月獲受理，2007年4月獲得批準(zhǔn)；上市申請(NDA)于2011年8月獲受理，2014年8月獲批上市，用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌(GEJC)患者。后來又拓展適應(yīng)癥，針對既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌患者，開展III期臨床試驗(yàn)。根據(jù)公司2020年2月14日發(fā)布的公告(臨 2020-014)，阿帕替尼項(xiàng)目投入的全部研發(fā)費(fèi)用約3.32億元人民幣，而且這包括了前后2個(gè)適應(yīng)癥的開發(fā)。

君實(shí)生物的拓益開發(fā)時(shí)間較晚，考慮到貨幣通脹，再加上生物藥研發(fā)成本稍高于化藥，12億元幾乎是阿帕替尼研發(fā)費(fèi)用的4倍，給人感覺似乎還多花了一些，并不算少。

圖表7. 原文不當(dāng)言論之四

來源：微信公眾號“獸樓處”

2015年1月21日，君實(shí)生物關(guān)于重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液的臨床試驗(yàn)申請(CXCL1400138)獲得原國家食藥監(jiān)局(CFDA)受理，注冊分類為1類治療用生物制品。2016年1月14日，CFDA發(fā)送臨床試驗(yàn)批件。君實(shí)抗PD-1單抗的臨床申請從提交到獲批不滿一年，相對于以前的創(chuàng)新藥可能略快。

應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，君實(shí)生物確實(shí)比較幸運(yùn)，適逢中國藥監(jiān)政策大刀闊斧的改革時(shí)代。2015年8月，國務(wù)院發(fā)布關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見(國發(fā)〔2015〕44號文)，即藥監(jiān)政策改革綱領(lǐng)44號文，其中重要的一方面就是加快藥品審評審批，解決申請積壓的問題。

2018年7月，國家藥監(jiān)局(NMPA)發(fā)布《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告(2018年第50號)》，提出臨床試驗(yàn)申請60日默示許可制。按照政策規(guī)定，自受理繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，未收到藥審中心(CDE)否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。相對于美國FDA的30日默示許可制，中國的政策已經(jīng)比較謹(jǐn)慎。2018年11月3日，CDE官網(wǎng)公布了首批臨床試驗(yàn)申請默示許可。假如君實(shí)的臨床試驗(yàn)申請晚些提交，還可以更快(60天內(nèi))。

 對創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的認(rèn)知 

圖表8 原文不當(dāng)言論之五

來源：微信公眾號“獸樓處”

根據(jù)國家現(xiàn)行藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)，不良事件(AE, adverse event)是指患者或臨床試驗(yàn)受試者在接受一種藥品后發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件可以是任何無益或非期望體征(包括實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)異常)、癥狀或在藥物使用期間伴隨發(fā)生的暫時(shí)疾病，無論這種疾病是否與藥物有關(guān)。可見“不良事件”的定義相當(dāng)寬泛，包括了多種情況。在一般情況下，不良事件與不良反應(yīng)可以通用。

“所有不良反應(yīng)發(fā)生率”指臨床研究中，所有研究者判斷的所有級別不良事件發(fā)生的概率，根據(jù)與治療的關(guān)系，包括肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)和無法判定。可見這一概念的覆蓋范圍也是相當(dāng)廣泛。

俗話說“是藥三分毒”，因?yàn)槿梭w生命過程極其復(fù)雜，幾乎使用任何藥物都會(huì)出現(xiàn)不良事件。在抗腫瘤藥物，人們熟知化療都會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括嘔吐、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少等，甚至需要使用其他藥物來緩解這些不良反應(yīng)。靶向藥物相對于化療有了很大進(jìn)步，通常只與1個(gè)或幾個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生作用，但這并不意味著與其他靶點(diǎn)絕對沒有作用，只是相對于主要靶點(diǎn)較弱而已。即使是抗PD-1/PD-L1單抗這樣的靶向藥物，仍然有較多的不良反應(yīng)，如Keytruda(可瑞達(dá)，K藥)在說明書中標(biāo)注的單藥治療常見不良反應(yīng)包括：疲倦、肌肉骨骼疼痛、食欲減退、瘙癢、腹瀉、惡心、皮疹、發(fā)熱、咳嗽、便秘等。特瑞普利單抗的“所有不良反應(yīng)發(fā)生率”屬于同類藥物中較低水平(圖表9)。

圖表9. 國產(chǎn)PD-1單抗關(guān)鍵臨床中不良反應(yīng)發(fā)生率

來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

不良事件對于創(chuàng)新藥來說基本是無法避免的，關(guān)鍵是評估風(fēng)險(xiǎn)/獲益，當(dāng)獲益的意義或價(jià)值超過風(fēng)險(xiǎn)，使用藥物相對合理時(shí)，藥品便可以獲批上市，而不能因噎廢食。

創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)對于受試者有一定的入排標(biāo)準(zhǔn)，必須滿足嚴(yán)格的條件才能入組。君實(shí)生物在3項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)中評估了輕度肝腎功能異常患者的藥代動(dòng)力學(xué)。為患者安全考慮，在關(guān)鍵注冊臨床研究(II期試驗(yàn)有條件上市)中排除了中重度肝功能或腎功能異常患者。

特瑞普利單抗說明書中對于特殊人群用藥做出明確說明：在中重度肝/腎功能損傷患者中的安全性和有效性尚未建立，不推薦使用；輕度肝/腎功能損傷患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎用藥。公司將肝/腎功能損傷患者作為重要的缺失患者人群納入上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，強(qiáng)調(diào)臨床醫(yī)生在上市后真實(shí)世界使用特瑞普利單抗時(shí)，應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的實(shí)際情況，注意監(jiān)測和管理，同時(shí)嚴(yán)格按說明書執(zhí)行免疫相關(guān)器官毒性管理指南。

 關(guān)于與禮來的合作 

圖表10. 原文不當(dāng)言論之六

來源：微信公眾號“獸樓處”

君實(shí)生物新冠中和抗體的研發(fā)進(jìn)展較快，今年2月初就開始推進(jìn)抗體產(chǎn)業(yè)化工作，3月即與中科院微生物研究所正式簽訂了共同開發(fā)新冠中和抗體的合作協(xié)議，從康復(fù)期病人體內(nèi)快速篩選并在體外重組表達(dá)具有高度病毒中和能力的全人源單抗JS016。臨床前研究顯示，JS016對新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的受體結(jié)合區(qū)域(RBD)表現(xiàn)出極高的特異性親和力，達(dá)到nM水平，能夠搶先與病毒結(jié)合，從而從源頭阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞。在有效性方面，JS016在恒河猴動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出治療和預(yù)防效果，相關(guān)數(shù)據(jù)在線發(fā)表于國際權(quán)威期刊Nature(自然)，這是全球首個(gè)報(bào)告新冠中和抗體的非人靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注。

鑒于美國嚴(yán)峻的疫情，以及各大跨國藥企針對新冠防治展開的研發(fā)競賽，禮來(Eli Lilly)以高價(jià)與君實(shí)生物就JS016達(dá)成合作完全可以理解，研發(fā)成功將會(huì)給禮來帶來巨大的社會(huì)聲譽(yù)和經(jīng)濟(jì)利益。然而，禮來的老伙伴信達(dá)生物在新冠中和抗體上的研發(fā)較為緩慢，禮來在5月初與君實(shí)生物達(dá)成合作完全在情理之中。

根據(jù)禮來發(fā)布的，其停止的是自研中和抗體LY-CoV555(LY3819253)與瑞德西韋的聯(lián)合用藥試驗(yàn)ACTIV-3，并未影響與君實(shí)生物合作研發(fā)的JS016。

圖表11. 禮來對于暫停自研中和抗體臨床試驗(yàn)的說明

來源：禮來制藥，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

君實(shí)生物與禮來合作研發(fā)的JS016(禮來研發(fā)代碼為LY-CoV016，LY3832479)的II期臨床研究BLAZE-1(NCT04427501)仍在進(jìn)行中，針對LY-CoV555+LY-CoV016聯(lián)合用藥，在近期被確診的新冠肺炎門診患者中進(jìn)行評估。根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站顯示，NCT04427501試驗(yàn)信息在11月10日進(jìn)行了更新，患者仍在招募中。

圖表12. 禮來與君實(shí)合作抗體的研發(fā)進(jìn)展

來源：禮來制藥，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 結(jié) 語 

我國創(chuàng)新藥發(fā)展尚處于初期階段，加上處于資本市場關(guān)注焦點(diǎn)，行業(yè)出現(xiàn)一些瑕疵、引起一些爭議在所難免。微信公眾號“獸樓處”雖然大膽嘗試對中國創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)行解讀，勇氣可嘉，然而囿于對行業(yè)和國家政策的認(rèn)知，文章表述難免偏頗。本文嘗試對原文中不當(dāng)之處略加解釋說明，希望能夠增進(jìn)公眾對于中國創(chuàng)新藥行業(yè)的了解，進(jìn)而擁護(hù)并支持創(chuàng)新藥研發(fā)。畢竟，高昂的新藥費(fèi)用的下降，離不開這些研發(fā)者、企業(yè)背后的付出。

向孜孜不倦、勇敢無畏的中國創(chuàng)新藥研發(fā)者致敬，祝中國創(chuàng)新藥行業(yè)明天更美好！