在國家自然科學基金項目（批準號：81972105、81672159）等資助下，東南大學附屬中大醫(yī)院陸軍研究團隊在骨關節(jié)炎的發(fā)病機制及遞藥載體研究方面取得進展，研究成果以“精準靶向軟骨細胞中miR-141/200c基因簇可抑制骨關節(jié)炎的進展（Precise targeting of miR-141/200c cluster in chondrocytes attenuates osteoarthritis development）”為題，于2020年10月27日在線發(fā)表于《風濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases）。論文鏈接：http://ard.bmj.com/cgi/content/full/annrheumdis-2020-218469。

骨關節(jié)炎是一種主要累及負重關節(jié)（髖、膝關節(jié)等）的慢性退行性疾病，以軟骨破壞、滑膜炎癥、骨贅形成及軟骨下骨重塑為主要病理特征，以疼痛、關節(jié)畸形及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質量。隨著我國人口結構的老齡化及生活模式的轉變，骨關節(jié)炎的發(fā)病率不斷上升，目前我國約有骨關節(jié)炎患者1.8億，給國家醫(yī)療衛(wèi)生服務體系帶來巨大挑戰(zhàn)。由于骨關節(jié)炎的發(fā)病機制尚未完全明確，臨床目前仍以緩解疼痛、改善功能等對癥治療為主，缺乏逆轉疾病的有效手段。

研究團隊首先采用芯片篩選的方法，證實了miR-141/200c基因簇在骨關節(jié)炎患者軟骨細胞及軟骨組織中的表達顯著異常，且與軟骨退行性病變的嚴重程度密切相關。繼而通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，該基因簇在軟骨發(fā)育中也起著重要作用，沉默該基因簇能夠顯著抑制骨關節(jié)炎的進展。

缺乏有效的遞送載體是目前miRNA難以進入骨關節(jié)炎臨床前期研究的主要原因。人類關節(jié)軟骨由軟骨細胞和細胞外基質組成，軟骨基質的主要成分為膠原纖維和蛋白聚糖，膠原纖維相互交錯排列成3D網(wǎng)狀結構，其孔隙大小約為60 nm，構成主要的物理屏障，而彌散分布于膠原纖維網(wǎng)絡中的蛋白聚糖帶有大量固定的負電荷，通過吸附游離的陽離子維持較高的滲透壓以鎖住水分保持彈性。因此，理想的載藥體系需在體積上足夠小，才能穿透軟骨基質的物理屏障；同時，需要攜帶一定量的正電荷，才能利于穿透軟骨基質的電荷屏障。針對關節(jié)軟骨這一特性，研究團隊構建了tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5納米載體來遞送miR-141/200c，該納米載體直徑小且?guī)в幸欢康恼姾桑茉陉P節(jié)腔內停留較長時間，可快速穿過軟骨基質到達軟骨細胞；并且通過在該納米載體上搭載一段43nt大小的適配體，能夠與軟骨細胞表面成纖維細胞生長因子1型受體（FGFR1）靶向結合，加速miR-141/200c進入軟骨細胞。

該研究發(fā)現(xiàn)miR-141/200c基因簇在人類的骨關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，為研究骨關節(jié)炎的發(fā)病機制提供了新線索；同時新構建的tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5納米載體，有望成為關節(jié)腔給藥的靶向遞送系統(tǒng)，為骨關節(jié)炎的治療提供了新策略。

圖1 納米載體的構建及關節(jié)腔給藥模式

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