近期，沈陽藥科大學無涯創新學院孫進教授和何仲貴教授課題組在三硫鍵橋連的二聚體前藥自組裝納米遞送系統領域取得新進展。該團隊發現簡單插入三硫鍵就可以促進DOX同源二聚體前藥自組裝成均勻穩定的納米結構，并具有三大優勢：高載藥量（67.24％，w/w）、高組裝穩定性和高腫瘤選擇性。相關研究成果以“Trisulfide bond–mediated doxorubicin dimeric prodrug nanoassemblies with high drug loading, high self-assembly stability, and high tumor selectivity”為題在線發表于Science系列子刊Sciences Advances(IF 13.116, DOI: 10.1126/sciadv.abc1725)。

在過去的幾十年中，納米藥物遞送系統（nano-DDS）被廣泛研究用于抗腫瘤藥物的有效遞送。遺憾的是，目前只有少數產品成功上市。傳統的納米載體與藥物親和力差，導致制劑的載藥量低（通常少于10％）、穩定性差、藥物易滲漏。此外，如何實現藥物在腫瘤部位的特異性釋放也是目前面臨的技術難題。例如，阿霉素（DOX）作為臨床一線化療藥物，具有強效的抗腫瘤活性。但是，臨床上使用的阿霉素注射劑會引發心臟毒性和骨髓抑制等嚴重的毒副作用。Doxil（脂質體DOX）是FDA批準的首個抗腫瘤納米藥物，可顯著降低阿霉素的心臟毒性。但是，即使使用了主動載藥技術，Doxil的載藥量也僅為11％。阿霉素聚集于脂質體內部，釋放緩慢，影響了Doxil的抗腫瘤功效，并帶來了潛在的安全風險。

相比于傳統nano-DDS的不足，小分子前藥自組裝納米藥物遞送系統具有獨特的優勢。小分子前藥通常用碳鏈或者脂肪酸鏈修飾藥物，通過引入“結構缺陷”平衡組裝時的分子間作用力。由于小分子前藥自身作為藥物載體，這種前藥自組裝納米粒的載藥量可達50%。由兩個藥物分子偶聯在一起形成的二聚體前藥可以進一步提高載藥量。但是，二聚體前藥的結構更加剛性，分子間作用力更強，限制了其自組裝穩定性。因此，如何提高二聚體前藥的自組裝能力是構建超高載藥量納米制劑的關鍵。

該團隊在前期工作中針對腫瘤氧化還原微環境設計了一系列智能響應型前藥自組裝遞送系統（Nature Communications, 2019, 10:3211;Nano Letters. 2018, 18, 3643-3650;Nano Letters. 2016, 16, 5401-5408;Nano Letters. 2014, 14, 5577-5583;Small, 2020, 2005039;Small. 2016, 12, 6353-6362）。在本項工作中，團隊成員首次提出將三硫鍵引入二聚體前藥自組裝納米粒的設想。與目前廣泛應用的單硫鍵和二硫鍵相比，三硫鍵具有三個硫原子和兩個含硫的二面角，顯著促進了DOX同源二聚體前藥的自組裝，從而改善了前藥納米粒的膠體穩定性、藥代動力學和腫瘤蓄積。此外，三硫鍵具有三個氧化還原反應位點和較高的氧化還原電位，顯示出比二硫鍵更高的谷胱甘肽敏感性。與正常細胞相比，三硫鍵橋連的前藥自組裝納米粒對腫瘤細胞表現出了更高的選擇性毒性，從而大大降低了DOX的毒副作用。該研究為前藥自組裝納米粒的合理設計提供了新的見解，并突出了三硫鍵在開發先進的氧化還原敏感型藥物遞送系統中的潛力。

 沈陽藥科大學無涯創新學院孫進教授為本文通訊作者，博士生楊銀賢和孫丙軍博士后為共同第一作者，沈陽藥科大學為獨立完成單位。該工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼英才計劃和全國博士后創新人才支持計劃的資助。

原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/45/eabc1725

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