上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系研究員。2001 年本科畢業(yè)于南京大學(xué)生物工程制藥專業(yè)，2006 年在中科院上海藥物研究所獲得藥理學(xué)博士學(xué)位，2009 年至今任職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2012 年至 2013 年 5 月在美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）作訪問學(xué)者和博士后。主要從事腫瘤分子分型和靶向藥物精準(zhǔn)治療研究，聚焦肺癌代謝調(diào)控，基于靶向藥物耐藥機(jī)制篩選新的抗腫瘤靶點(diǎn)、創(chuàng)新型抗腫瘤藥物及相關(guān)機(jī)制研究。已作為通訊作者在 Cell Metabolism、Theranostics 等國際雜志發(fā)表重要成果。

梁倩 ^1,2，陳紅專 ^2,3，沈瑛 ^1,2*

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系，上海 200025；2. 上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 200025；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

[摘要]糖酵解通路關(guān)鍵代謝酶磷酸甘油酸變位酶 1（PGAM1）催化 3-磷酸甘油酸（3-PG）轉(zhuǎn)化為 2-磷酸甘油酸（2-PG），參與生物大分子合成和維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，同時具有非酶依賴的蛋白-蛋白相互作用功能，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，PGAM1 在多種惡性腫瘤中普遍高表達(dá)且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。PGAM1 作為極具潛力的抗腫瘤新靶標(biāo)，其抑制劑的研發(fā)也受到越來越多的關(guān)注。綜述 PGAM1 在腫瘤中的作用以及 PGAM1 抑制劑的最新研究進(jìn)展。

腫瘤細(xì)胞在有氧環(huán)境下提高糖酵解率和乳酸產(chǎn)量以滿足快速增殖的能量需求方式被稱為 Warburg效應(yīng)。磷酸甘油酸變位酶 1（phosphoglyceratemutase 1，PGAM1）是糖酵解通路中的代謝酶之一，其可催化 3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PG）轉(zhuǎn)化為 2-磷酸甘油酸（2-phosphoglycerate，2-PG），調(diào)控底物和產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化平衡，進(jìn)而影響糖酵解通路速率及其他代謝通路，促進(jìn)腫瘤生長。研究發(fā)現(xiàn)，PGAM1 不僅通過其代謝酶活性參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還可以通過非代謝酶功能介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移。PGAM1 有望作為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)，其抑制劑也成為研究熱點(diǎn)。

1 磷酸甘油酸變位酶 1 的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制

編 碼 PGAM1 基因位于染色體 10 q25.3， 其cDNA 長度為 1 709 bp，編碼 254 個氨基酸長度的蛋白，相對分子質(zhì)量為 28 784。研究發(fā)現(xiàn)，His11、Arg62和 His186均位于PGAM1活性位點(diǎn)。PGAM2 與 PGAM1 約有 80% 的同源性，在人類基因組中 PGAM2 僅有一個基因拷貝，PGAM1 則是多拷貝基因，因此認(rèn)為 PGAM2 基因可能來源于PGAM1 。PGAM3 和 PGAM4 最初被認(rèn)為是假基因，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，PGAM3 活動中心的必需氨基酸序列與 PGAM1 相同，表明 PGAM3 可能與 PGAM1 有相似的酶活性，PGAM4 則主要在睪丸中表達(dá)，與男性不育有關(guān)。PGAM5 定位在線粒體外膜，雖然在結(jié)構(gòu)上屬于磷酸甘油酸變位酶家族，卻缺乏酶活性，可作為一種特殊的絲 / 蘇氨酸磷酸酶參與細(xì)胞凋亡。 

PGAM1 通過“乒乓機(jī)制”來催化 3-PG 到 2-PG之間的可逆轉(zhuǎn)化（見圖 1）。在反應(yīng)開始階段，PGAM1 的 His11 氨基酸殘基被磷酸化，PGAM1 處于激活狀態(tài)。當(dāng) 3-PG 進(jìn)入反應(yīng)口袋，PGAM1 的His11 殘基上的磷酸根轉(zhuǎn)移到 3-PG 上形成 2，3-二磷酸 甘 油 酸（2，3-diphosphoglycerate，2，3-BPG）；而去磷酸化后的 PGAM1 發(fā)生構(gòu)象改變，促進(jìn)2，3-BPG 上 3 位的磷酸根轉(zhuǎn)移到 PGAM1 的 His11殘基上，PGAM1 恢復(fù)其開始的激活狀態(tài)并生成2-PG。

Hitosugi 等解析了更高分辨率的人源 PGAM1的晶體結(jié)構(gòu)（PDB: 4GPI，2.02 ?；4GPZ，1.65 ?），這 2 個 PGAM1 結(jié)構(gòu)分別是 His11 未磷酸化的原始狀態(tài)和 His11 被磷酸化的激活狀態(tài)（見圖 2）。對比 2 個結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，在 His11 磷酸化的 PGAM1 中，靠近 His11 的 loop（12-23）有較大的構(gòu)象改變，控制著活性口袋的開關(guān)（見圖 2a）。在 His11 未被磷酸化的原始狀態(tài)中，Tyr26 與 Trp16 相互堆疊，帶負(fù)電的 Glu19 占據(jù)著帶正電的底物結(jié)合口袋，阻止了 2，3-BPG 和 3-PG 進(jìn)入活性口袋，且 Glu19 與Ser14 和 Ser23 形成氫鍵，進(jìn)一步穩(wěn)定了該原始狀態(tài)PGAM1 的構(gòu)象（見圖 2b）。而在 His11 磷酸化的PGAM1 中，Glu19 不再占據(jù)底物結(jié)合口袋，磷酸化的 His11 的帶負(fù)電的磷酸根進(jìn)入活性反應(yīng)區(qū)，并且，磷酸化的 His11 通過磷酸根與周圍的 Arg10、Arg62和 Glu89 形成很強(qiáng)的氫鍵，這些氫鍵相互作用也穩(wěn)定了 His11 磷酸化的激活狀態(tài) PGAM1 的結(jié)構(gòu)（見圖 2c）。

2 磷酸甘油酸變位酶 1 與腫瘤的關(guān)系

PGAM1在多種腫瘤中普遍高表達(dá)，如乳腺癌、膽管癌、腎透明細(xì)胞癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤等。臨床數(shù)據(jù)結(jié)果統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，PGAM1 表達(dá)水平與腫瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤組織分級和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，如肺癌、口鱗狀細(xì)胞癌、泌尿道上皮膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等，在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中扮演重要角色。 

Cortesi 等通過雙向凝膠電泳和質(zhì)譜法檢測了乳腺癌患者的組織液，發(fā)現(xiàn) PGAM1 在腫瘤間質(zhì)液中顯著高表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體陰性/黃體酮受體陰性乳腺癌患者中，PGAM1表達(dá)明顯高于類固醇受體陽性乳腺癌患者。Ishikawa 等發(fā)現(xiàn)原代培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中不僅 PGAM1 增加，而且表現(xiàn)出與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞樣特性。Shen 等通過 western blot 證實PGAM1 在膽管癌患者的膽汁樣本中顯著上調(diào)。研究表明，PGAM1 可能是膽管癌的一種潛在的生物標(biāo)志物。免疫組化結(jié)果表明，腎透明細(xì)胞癌中PGAM1 表達(dá)高于正常腎組織，并且與患者年齡、腫瘤大小和 T 分期有顯著的相關(guān)性。Wen 等檢測發(fā)現(xiàn) PGAM1 在前列腺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，PGAM1 表達(dá)與 Gleason 評分和 T 分期相關(guān)；下調(diào) PGAM1 能夠抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，提示 PGAM1 在前列腺癌的進(jìn)展和侵襲過程中發(fā)揮重要作用，可能是預(yù)后不良的有價值的標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。Gao等發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤病人樣本中 PGAM1 的表達(dá)量顯著高于正常腦組織，并且 PGAM1 的表達(dá)量與膠質(zhì)瘤患者的分級及生存相關(guān)。當(dāng) siRNA 敲除 PGAM1 后，顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo) S期細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞遷移和侵襲。Sanzey等通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下膠質(zhì)瘤中PGAM1 水平明顯升高。 

Huang 等通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reversetranscription-polymerase chain reaction，RT-PCR）發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌病人腫瘤組織中 PGAM1 明顯高于癌旁組織， PGAM1 的異常高表達(dá)與肺癌病人的不良預(yù)后密切相關(guān)。Zhang 等通過對口腔鱗狀細(xì)胞癌患者組織標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) PGAM1 的表達(dá)與病人年齡、淋巴轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，并且高表達(dá) PGAM1 的病人總生存期和無病生存期較短。Turhani 等發(fā)現(xiàn) PGAM1 可作為口腔鱗癌中潛在的診斷標(biāo)志物，具有臨床意義。Usuba 等研究發(fā)現(xiàn) PGAM1 在結(jié)腸直腸癌患者中顯著高表達(dá)，Liu 等發(fā)現(xiàn) PGAM1 能夠與 T 細(xì)胞淋巴瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)蛋白 1 相互作用，激活 Rac 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。分子機(jī)制探究和病理分析表明 PGAM1與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。臨床病理分析表明，肝癌中 PGAM1 蛋白過表達(dá)，且與低分化、低生存率密切相關(guān)。敲低 PGAM1 導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的生長受到明顯抑制。研究發(fā)現(xiàn)，PGAM1 在肝癌發(fā)生過程中起著重要的作用，是一種潛在的診斷性生物標(biāo)志物。Liu 等研究發(fā)現(xiàn)，PGAM1 的過表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的轉(zhuǎn)移、臨床晚期、生存率低呈正相關(guān)，敲低 PGAM1 抑制胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞增殖，表明 PGAM1 與胰腺癌的臨床轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)。

3 磷酸甘油酸變位酶 1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

PGAM1 在糖酵解通路中催化 3-PG 轉(zhuǎn)化為2-PG，不僅能調(diào)控糖酵解速率，而且還通過調(diào)控底物和產(chǎn)物的濃度來影響其他代謝酶活性，進(jìn)而影響整個代謝網(wǎng)絡(luò)，在腫瘤生長中發(fā)揮著重要作用。Hitosugi 等研究發(fā)現(xiàn)，3-PG 在細(xì)胞內(nèi)的積累會競爭性抑制 6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶活性，影響磷酸戊糖途徑，降低核苷酸等物質(zhì)的生成；2-PG 的積累則增強(qiáng)糖酵解通路向絲氨酸合成通路轉(zhuǎn)變的起始關(guān)鍵酶磷酸甘油酸脫氫酶的活性，促進(jìn)絲氨酸的生成，因此，PGAM1 能同時調(diào)控有氧糖酵解、磷酸戊糖途徑和絲氨酸合成通路，實現(xiàn)對能量代謝和氨基酸、核苷等生物大分子合成的諸多調(diào)控（見圖 3）。其中，Tyr26 殘基對于 PGAM1 至關(guān)重要，PGAM1 Tyr26 磷酸化促使 Glu19 從活性中心釋放，His11 進(jìn)而與 2，3-BPG結(jié)合穩(wěn)定 PGAM1 結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)酶活性。

Ren 等對 PGAM1 調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制提出一種新的可能性：PGAM1 活性的改變影響了 ATP 的合成，AMP 依賴的蛋白激酶 [adenosine5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK] 在感受到 AMP/ATP 的變化后信號通路隨之激活，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）下游的信號分子主要調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡和自噬，進(jìn)而影響肝癌生長。并且，AMPK 還會影響乙酰輔酶 A 羧化酶，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的合成（見圖 3）。Qu 等報道了PGAM1 對腫瘤細(xì)胞 DNA 損傷應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制。研究揭示，PGAM1 通過酶活功能調(diào)控磷酸戊糖旁路，維持細(xì)胞內(nèi) DNA 合成元件——脫氧核糖核苷三磷酸池（deoxyribonucleoside triphosphates pool，dNTPpool）的水平。細(xì)胞內(nèi) dNTP 失衡，能激活 p53/p73依賴的 APC/C-Cdh1 E3 泛素連接酶活性，下調(diào) DNA同源重組修復(fù)（homologous recombination，HR）核心蛋白羧基末端結(jié)合蛋白反應(yīng)蛋白（C-terminalbinding protein interacting protein，CtIP）的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響 HR 修復(fù)通路功能（見圖 3）。

Liu 等發(fā)現(xiàn)敲低胰腺癌細(xì)胞中 PGAM1 后β-catenin 磷酸化水平增加，表明 PGAM1 可能通過激活 Wnt/β-catenin 信號通路進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，使用磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）或 mTOR抑制劑后，PGAM1 總蛋白水平降低，表明 PGAM1可能處于 mTOR 下游并且受到 PI3K/Akt 信號通路調(diào)控。Shen 等研究發(fā)現(xiàn)，S1P/S1PR3 信號通路通過調(diào)控 Yes 相關(guān)蛋白 1-骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（Yesassociated protein 1-cellular-myelocytomatosis viraloncogene，YAP-c-MYC）復(fù)合物進(jìn)而促進(jìn) PGAM1轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)有氧糖酵解，有利于腫瘤增殖。 

PGAM1 不僅通過其代謝酶功能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還存在非酶活功能介導(dǎo)腫瘤運(yùn)動。已有文獻(xiàn)報道通過小干擾 RNA（small interfering RNA，siRNA）敲低胰腺癌細(xì)胞中的 PGAM1，缺氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）蛋白總量明顯下調(diào)，反向敲低 HIF-1α 后 PGAM1 蛋白水平也隨之降低，表明兩者之間可能存在直接的相互作用。Zhang 等發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中 PGAM1 通過其 201-210 位氨基酸，直接與 α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，ACTA2）相互作用，進(jìn)而調(diào)控肌動蛋白絲組裝和腫瘤細(xì)胞運(yùn)動。Huang 等報道了一種新型的 PGAM1 變構(gòu)抑制劑，當(dāng)其結(jié)合在變構(gòu)位點(diǎn)后能夠拉近氨基酸殘基 Arg191 與 Leu208之間的距離，使 201-210 段氨基酸的構(gòu)象發(fā)生改變，從而減弱 PGAM1 與 ACTA2 之間相互作用，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。抑制 PGAM1 能夠顯著提高細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK/c-Jun）信號通路，并抑制 Akt 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）活性，表明 PGAM1 能通過代謝酶活性和非代謝酶依賴的蛋白 - 蛋白相互作用，調(diào)控腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

4 現(xiàn)已報道的磷酸甘油酸變位酶 1 抑制劑 

PGAM1 是一個前景良好的抗腫瘤新靶標(biāo)，研究與開發(fā)新的 PGAM1 抑制劑已引起越來越多研究者的關(guān)注。2005年，Evans 等報道了 PGAM1抑制劑 MJE3（1），課題組首先構(gòu)建了包含能與PGAM1 反應(yīng)的活性基團(tuán)的天然產(chǎn)物化合物庫，通過細(xì)胞增殖實驗篩選發(fā)現(xiàn)化合物 MJE3 可以抑制乳腺癌細(xì)胞生長，原位蛋白反應(yīng)譜顯示 MJE3 共價連接到 PGAM1 上，并降低 PGAM1 的活性。進(jìn)一步通過質(zhì)譜、構(gòu)建突變蛋白和進(jìn)行蛋白-小分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)模擬等方法確定 MJE3 上的環(huán)氧基團(tuán)共價連接到 PGAM1 的 Lys100 位點(diǎn)。Li 等報道了天然產(chǎn)物來源的PGAM1抑制劑EGCG[(－)-epigallocatechin3-gallate，2。EGCG 是綠茶提取物中兒茶酚的主要成分，在分子水平表現(xiàn)出對PGAM1較強(qiáng)的抑制活性，IC50 約為 0.49 μmol· L^-1。但 EGCG 為多酚結(jié)構(gòu)，其通過細(xì)胞膜效率較低，對腫瘤細(xì)胞的抑制活性較弱，并且呈現(xiàn)多靶標(biāo)作用，選擇性有待進(jìn)一步提高。

2012 年，Hitosugi 等報道了蒽醌類 PGAM1抑制劑，通過高通量的酶聯(lián)測活方法，對一個包含2 000個美國FDA批準(zhǔn)的小分子化合物庫進(jìn)行篩選，鑒定出茜素紅（Red S，3）。但茜素紅結(jié)構(gòu)含有磺酸基團(tuán)，導(dǎo)致該化合物很難通過細(xì)胞膜，將其磺酸基團(tuán)替換成磺酰胺并進(jìn)行一系列化學(xué)修飾，最終發(fā)現(xiàn)化合物 PGMI-004A（4），細(xì)胞水平檢測的 IC50為 25.6 μmol· L^-1，具有抗腫瘤效果，但是 PGMI004A 如何與 PGAM1 結(jié)合以及 PGMI-004A 的靶向性的驗證等問題仍有待進(jìn)一步探究。 

同樣以 PGMI-004A 為先導(dǎo)化合物，Wang 等通過骨架躍遷發(fā)現(xiàn)了呫噸酮類 PGAM1 抑制劑，其中活性最好的化合物 12r （5）對 PGAM1 和腫瘤細(xì)胞 H1299 的 IC50 分別為 2.7 μmol· L^-1 和 5 μmol· L^-1左右。但其溶解性較差并且藥物代謝性質(zhì)不理想，應(yīng)用受到限制。

Huang 等通過解析 PGMI-004A 與 PGAM1的共晶復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) PGMI-004A 位于鄰近底物結(jié)合口袋的變構(gòu)位點(diǎn)，通過疊合該共晶復(fù)合物結(jié)構(gòu)與底物 3-PG 發(fā)現(xiàn)，PGMI-004A 與 3-PG 有部分碰撞?；诮Y(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，將 PGMI-004A 中的磺酰胺反轉(zhuǎn)、引入含氮飽和脂肪環(huán)，發(fā)現(xiàn)了新型 PGAM1 變構(gòu)抑制劑 HKB99（6）。對接研究發(fā)現(xiàn)，新化合物HKB99 與先導(dǎo)化合物 PGMI-004A 位于同一變構(gòu)位點(diǎn)，但磺酰胺翻轉(zhuǎn)后，HKB99 巧妙地避開了與底物3-PG 的碰撞，成為非底物競爭型的變構(gòu)抑制劑，大大提高了抗腫瘤活性。藥理學(xué)研究表明，HKB99 通過變構(gòu)結(jié)合 PGAM1 后，降低了 PGAM1 的酶活，抑制 3-PG 向 2-PG 的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。同時，HKB99 結(jié)合在 PGAM1 變構(gòu)位點(diǎn)后，拉近了 PGAM1 的 Arg191 與 Leu208 之間的距離，穩(wěn)定了 201-210 位氨基酸的構(gòu)象，進(jìn)而阻斷 PGAM1 與ACTA2 的結(jié)合，抑制細(xì)胞的運(yùn)動和腫瘤轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步分子機(jī)制表明，HKB99可以提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平、激活 JNK/c-Jun 通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并降低磷酸化蛋白激酶 B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）和磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylatedextracellular regulated protein kinase，p-ERK）的水平，從而抑制細(xì)胞增殖。簡言之，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1，HKB99 突破了其先導(dǎo)化合物 PGMI-004A的局限，實現(xiàn)了對PGAM1的代謝酶功能和基于蛋白蛋白相互作用的非代謝酶功能的雙重抑制作用，從而全方位阻斷 PGAM1 促進(jìn)腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，并能克服靶向藥物耐藥。

與此同時，Wen 等報道了 PGMI-004A 的另一個衍生物 KH3（7），通過晶體學(xué)、體外酶學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KH3 也是 PGAM1 變構(gòu)抑制劑。他們分析了 50 例臨床胰腺癌患者的病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中 PGAM1 的活性明顯高于癌旁組織，并且 PGAM1的表達(dá)量與患者的預(yù)后相關(guān)，提示 PGAM1 可以作為胰腺癌治療的潛在靶標(biāo)。KH3 在多種胰腺癌模型中，例如臨床病人原代腫瘤細(xì)胞、原代植入模型以及病人腫瘤異種移植瘤中均表現(xiàn)出較好的抑制腫瘤生長的效果。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KH3 還可以抑制脂質(zhì)代謝通路和 Hedgehog 等重要通路，并且其抑制程度與藥效相關(guān)。該研究說明了胰腺癌中代謝重編程的重要性，并提供了以調(diào)控代謝為策略的治療胰腺癌的新思路。

5 結(jié)語

PGAM1 作為經(jīng)典的糖酵解通路代謝酶，在催化 3-PG 生成 2-PG 的同時也發(fā)揮著非代謝酶功能，它可以與 ACTA2 蛋白相互作用，調(diào)控肌動蛋白的組裝從而影響腫瘤運(yùn)動。并且，臨床公共數(shù)據(jù)庫顯示 PGAM1 在多種腫瘤中普遍高表達(dá)，與病人的不良預(yù)后相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。因此 PGAM1 是抗腫瘤治療中極具潛力的靶標(biāo)，其抑制劑的研發(fā)也成為熱點(diǎn)。

目前，針對 PGAM1 抑制劑的研發(fā)已經(jīng)做了大量的工作，但是仍然有一些問題未被解決。例如，天然化合物 EGCG 在細(xì)胞水平具有良好的抗腫瘤活性，但因其具有多靶點(diǎn)性質(zhì)，需要進(jìn)一步提高其特異性和選擇性；新型的變構(gòu)抑制劑 HKB99，具有高活性和低毒性等優(yōu)點(diǎn)，在抑制非小細(xì)胞肺癌增殖和轉(zhuǎn)移的同時能否作用于更多類型的腫瘤；KH3 和HKB99 能否進(jìn)一步優(yōu)化，制備成合適的劑型并應(yīng)用于臨床等。總之，PGAM1 作為抗腫瘤治療的新靶標(biāo)，其抑制劑的研發(fā)值得進(jìn)一步探究。

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