2020年8月18日，美國FDA針對Gilead(吉利德)用于治療類風關的口服JAK1抑制劑filgotinib的新藥申請(NDA)發布了完整回應函(CRL)，要求更多的臨床試驗數據。這意味著可能需要等到2021年中才能重新提交申請，2022年初才能獲批。知名投行杰富瑞(Jefferies)分析師曾預測，該藥針對類風關的年銷售額將達到30億美元，并且針對其他適應癥的年銷售額也將為30億美元。

此信一出，吉利德股價下跌近5%。一款藥物上市日程的變化能夠給一家超800億美元市值的跨國企業帶來如此影響，并且被知名投行視為競爭激烈的類風關領域的潛在重磅炸彈，不禁令人好奇。無獨有偶，科睿唯安(Clarivate)在2019年發布的《最值得關注的藥物預測》中，指出艾伯維(AbbVie)的口服JAK1抑制劑upadacitinib，在2023年針對類風關和其他適應癥的銷售額將突破22億美元。那么，JAK1抑制劑究竟是何方神圣？

圖表1. JAK1抑制劑filgotinib的研發歷程

來源：BioWorld，Cortellis，中康產業資本研究中心

 JAK-STAT通路及臨床意義 

上文提到的JAK1是JAK(Janus kinase)家族的成員之一，得名于羅馬神話中名為Janus的天門神，其具有兩副相背的面孔，分別望著過去和未來。JAK既與上游的受體作用，又與下游的蛋白質作用，這種承上啟下類似于Janus神承前啟后。此外，JAK中除了有活性的激酶域(kinase domain)，還有沒有活性而有調控活性的假激酶域(pseudokinasedomain)，這又類似于Janus神相背的兩面性(圖表2)。

JAK介導的信號通路包括3個關鍵部分：細胞表面的細胞因子受體、JAK和下游蛋白。細胞因子(cytokine)，如多種干擾素(IFN)和白介素(IL)，與細胞表面的受體(cytokine receptor)結合，使與受體胞內結構域結合的JAK靠近。然后，JAK的酪氨酸殘基被磷酸化，增加了激酶域的活性。接著，激活的JAK磷酸化受體的酪氨酸殘基，為具有SH2域的蛋白創造了結合位點。STAT(信號轉導和轉錄激活因子)通過其SH2域與受體上的磷酸化酪氨酸結合，被JAK磷酸化，產生磷酸化的STAT二聚體，然后二聚體轉位到細胞核誘導靶基因的轉錄(圖表2)。此外，其他具有SH2域的蛋白質也可以與激活的JAK結合，從而與其他信號通路交聯，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。

圖表2. JAK-STAT通路信號傳導過程示意

來源: Nat. Rev. Drug Discov.，中康產業資本研究中心

總體而言，JAK-STAT通路將胞外的細胞因子信號傳導至核內，從而影響細胞的增殖、分化、生存和活化。由于細胞因子通常與免疫相關，那么JAK-STAT通路異常應該與免疫相關疾病或癌癥相關。JAK家族包括4個成員：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于人體各種組織和細胞中，JAK3主要存在于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B細胞、T細胞中。JAK家族的4個成員分別與不同細胞因子受體結合(存在交叉)，傳導不同的細胞因子信號，從而與不同的疾病相關(圖表3)。

圖表3. JAK-STAT通路傳導不同細胞因子信息

來源：Nat Rev Gastro Hepat.，中康產業資本研究中心

從功能獲得性(gain of function)表達或突變分析來看，JAK家族4個成員都與血液癌相關。JAK1更多的與免疫調節有關，JAK2則與紅細胞和血小板的生成相關，而JAK3和TYK2與血液癌相關。從功能缺失(loss of function)分析來看，在人體中尚未發現JAK2功能缺失相關的疾病，JAK3功能缺失會造成嚴重綜合免疫缺陷(SCID)，JAK1和TYK2功能缺失則與原發性免疫缺陷相關。(圖表4)

圖表4. JAK家族成員功能異常相關疾病

來源：Cell，中康產業資本研究中心

既然研究證明JAK功能獲得性表達或突變與諸多自體免疫疾病和癌癥相關，那么理論上通過抑制JAK活性來緩解甚至治愈相關疾病就成了顯而易見的治療思路。實踐上近10年來已有8款JAK抑制劑獲批上市，其中不乏重磅炸彈級別的藥物。

 全球獲批上市的JAK抑制劑 

圖表5. 全球已獲批上市的JAK抑制劑(2020.11.4)

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

全球首個上市的JAK抑制劑是ruxolitinib(蘆可替尼，商品名Jakafi/Jakavi/捷恪衛)，由諾華和Incyte公司聯合開發，主要抑制JAK1和JAK2。蘆可替尼最早于2011年11月獲得FDA批準，用于治療中高危骨髓纖維化患者，又在2015年和2019年分別獲批真性紅細胞增多癥和12歲及以上患者的類固醇難治型急性移植物抗宿主病(GVHD)。蘆可替尼于2017年3月在中國獲批進口，成為國內目前唯一針對骨髓纖維化發病機制的靶向治療藥物。

Tofacitinib(托法替布，商品名Xeljanz/尚杰)是輝瑞開發的JAK1/JAK2/JAK3抑制劑，在2012年11月獲批首個適應癥類風濕關節炎。此后，托法替布在2017年底獲批用于治療活性銀屑病關節炎，普片和緩釋片分別在2018年和2019年獲批用于治療中重度、對于TNF抑制劑不完全響應或者不耐受的活性潰瘍性結腸炎。2017年3月，枸櫞酸托法替布片在中國獲批進口，用于對甲氨蝶呤(MTX)響應不足或對其無法耐受的中重度活動性類風關成年患者的治療，可與MTX或其他非生物改善病情抗風濕藥(DMARD)聯合使用。

Baricitinib(巴瑞替尼，商品名Olumiant/艾樂明)，是一種每日口服一次的選擇性、可逆性的JAK1/JAK2抑制劑，由禮來(Eli Lilly)和Incyte公司共同開發。2016年，該藥的上市申請在美國、歐盟和日本陸續提交，最早于2017年2月獲得歐盟批準，作為單藥或聯合甲氨蝶呤(MTX)，用于對一種或多種改善病情抗風濕藥(DMARD)緩解不足或不耐受的中重度活動性類風濕關節炎成人患者的治療。隨后，該藥于2017年6月在日本獲批上述適應癥。

然而，FDA對禮來發出完全回復信(CRL)，要求提供額外的臨床數據來確定最佳治療劑量，以及進一步明確安全性。這與本文開頭提到吉利德的filgotinib的遭遇如出一轍。最終，巴瑞替尼于2018年5月在美國獲批上市，但僅批準了2mg劑量，4mg劑量未獲批準。2019年6月，巴瑞替尼被中國國家藥監局批準上市，用于治療對MTX響應不足的中重度活動性類風關。

先期獲批上市的JAK抑制劑ruxolitinib(蘆可替尼)、tofacitinib(托法替布)和baricitinib(巴瑞替尼)的選擇性相對較低，后續獲批的JAK抑制劑則改善了選擇性，力求在保持療效的同時降低毒副作用。

2019年8月，fedratinib和upadacitinib被FDA同日批準上市，這標志著對JAK家族具有選擇性的第二代JAK抑制劑的時代正式到來。新基(Celgene，已被BMS收購)高度特異性的JAK2抑制劑fedratinib(菲卓替尼，商品名Inrebic)獲批用于治療成年骨髓纖維化患者。該藥對JAK2的抑制劑效果強于JAK1、JAK3和TYK2，能夠抑制野生型和V617F突變激活的JAK2的活性。此外，fedratinib對于FLT3也具有較強的抑制作用。

艾伯維(AbbVie)的JAK1選擇性抑制劑upadacitinib(烏帕替尼，商品名Rinvoq)被批準用于治療類風濕關節炎。該藥還有多個炎性疾病適應癥在進行III期臨床研究，包括銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和特應性皮炎。可能考慮到眾多適應癥帶來的未來市場增長潛力，本文開篇提到的科睿唯安(Clarivate)預測upadacitinib將成長為一款重磅藥物。

吉利德和Galapagos共同研發的filgotinib是第一個進入臨床階段的JAK1抑制劑，雖然體外測試顯示對JAK2的選擇性只有不到3倍，但在全血檢測中有約30倍的選擇性。相比而言，艾伯維的upadacitinib對JAK1的選擇性比JAK2高75倍。Filgotinib對JAK2較高的抑制活性可能會導致貧血和凝血障礙。2020年9月，filgotinib(商品名Jyseleca)在歐洲和日本獲得批準，作為單藥療法或與MTX聯用，用于治療對一種或多種改善病情抗風濕藥(DMARD)響應不足或不耐受的中重度類風關成人患者。然而，如本文開篇所言，該藥在美國的上市申請在今年8月被FDA拒絕，要求更多的臨床試驗數據來排除男性生殖毒性，并且權衡風險收益比。

圖表6. 部分獲批上市的JAK抑制劑的選擇性

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

然而，非選擇性的第一代JAK抑制劑并未謝幕，由日本藥企研發的兩款非選擇性JAK抑制劑在近兩年相繼獲批上市。

安斯泰來(Astellas)開發的peficitinib(商品名Smyraf)于2019年3月獲得日本PMDA批準上市，用于治療常規療法效果不明顯的類風濕關節炎(包括預防結構性關節損傷)。類風關的常規治療包括甲氨蝶呤和疾病改善類抗關節炎藥物。Peficitinib是一種多靶點抑制劑，通過抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性，抑制疾病發作。

Delgocitinib(迪高替尼，商品名Corectim)，由Japan Tobacco(日本煙草)和ToriiPharmaceutical(鳥居制藥)共同開發，于2020年1月獲得日本PMDA批準，用于局部治療16歲及以上患者輕中度特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)，成為全球首個治療AD的JAK抑制劑。該藥對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2均有抑制作用，抑制免疫反應的過度激活，減緩JAK介導的信號通路引起的炎癥反應。雖然delgocitinib在JAK家族4個成員之間的選擇性不強，但局部外用減少了藥物的攝取，限制了副作用。

 JAK抑制劑的市場情況 

從以上對目前已獲批的8款JAK抑制劑的簡介可見，其適應癥主要為炎性疾病和自身免疫性疾病。這些疾病基本都是難以治愈的慢性疾病，大量持續的臨床需求帶來廣闊的市場，推動了相關藥物的研發。細胞因子在這些疾病的發病機制中起關鍵作用，每種炎性疾病或自身免疫疾病均有對應的細胞因子圖譜，而靶向這些細胞因子的生物藥研發熱火朝天。(圖表7)

圖表7. 炎性疾病和自體免疫性疾病涉及的細胞因子和生物藥

來源：藥時代，中康產業資本研究中心

以上靶向細胞因子的單抗及其他蛋白藥陣容龐大，如果再考慮其中某些品種的生物類似藥，如adalimumab、infliximab、etanercept等，那么炎性疾病和自身免疫性疾病治療領域稍顯擁擠。既然這個治療領域相對擁擠，那么JAK抑制劑有哪些優勢使其不但能夠占據一席之地，而且甚至發展壯大呢？

 機制優勢 

由于多數細胞因子都是通過JAK-STAT通路傳導信息，通過抑制劑JAK來調控信號傳導似乎比抑制種類繁多的細胞因子更具有優勢，在藥物設計和篩選上可能會相對容易。

 成本優勢 

此外，目前上市的JAK抑制劑全部是小分子化藥，在生產成本上相對于細胞因子靶向生物藥具有先天的優勢，銷售價格相對較低，帶來較好的可負擔性，易于拓展市場。

 順應性優勢 

目前獲批的JAK抑制劑的給藥方式包括口服和局部外用，而細胞因子靶向生物藥需要注射給藥，顯然JAK抑制劑臨床使用更加便捷，提高患者的接受度。

 療效優勢 

在2017年美國風濕病學會(ACR)/風濕病專家協會(ARHP)年會上，禮來/Incyte公布了一項針對類風關患者疼痛水平控制效果的臨床III期研究RA-BEAM(NCT01710358)的分析結果。該試驗入組1350名活躍性、中重度類風關患者，隨機分配接受一天一次安慰劑(n=488)、一天一次4mg 巴瑞替尼(n=487)或者兩周一次的40mg阿達木單抗(n=330)，所有患者均有甲氨蝶呤用藥背景。結果顯示，巴瑞替尼達到30%、50%和70%疼痛改善的平均時間全面短于阿達木單抗。

圖表8. 巴瑞替尼與阿達木單抗在III期研究RA-BEAM中的療效比較

來源： ACR/ARHP 2017，中康產業資本研究中心

 互補優勢 

JAK抑制劑與細胞因子靶向生物藥具有不同的作用機制，那么當患者對細胞因子靶向生物藥產生耐藥性之后，換用JAK抑制劑可能會實現對病情的控制和改善。

JAK抑制劑憑借機制優勢、成本優勢、順應性優勢、療效優勢和互補優勢，成功地在相對紅海的治療領域開疆拓土。最早獲批的蘆可替尼和托法替布，雖然適應癥截然不同，但都成長為年銷售額10億美元以上的重磅炸彈藥物。2019年，蘆可替尼和托法替布的全球銷售額分別為28億美元和22億美元。2017年上市的巴瑞替尼在2019年的全球銷售額約4.3億美元，雖然暫未成為重磅，但是增長強勁。

第二代JAK抑制劑fedratinib、upadacitinib和filgotinib在2019-2020年上市，市場有待培育。另外兩款泛JAK抑制劑peficitinib和delgocitinib分別在2019年和2020年上市，且目前僅在日本獲批，市場空間相對有限。根據科睿唯安(Clarivate)的預測，到2023年JAK抑制劑將會增加幾款重磅炸彈藥物，包括巴瑞替尼、upadacitinib和filgotinib(圖表9)。

圖表9. 部分JAK抑制劑的銷售額預測(單位：億美元)

來源：科睿唯安，中康產業資本研究中心

 JAK抑制劑在中國的研發概況 

較早上市的3款JAK抑制劑蘆可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已經在中國獲批進口，并且都在中國進行更多適應癥的申報，預期將會陸續獲批。此外，國外在研JAK抑制劑有一些在中國同步進行臨床試驗。

蘆可替尼是2018年的抗癌藥談判中唯一談判失敗的品種(18種談判成功17種)，但是在2019年11月國家醫保藥品談判中被成功納入，估計價格(醫保談判部分藥品價格不公布)相對于原先(8000元，5mgx60片)將會有較大幅度降低。

托法替布在中國的化合物專利被正大天晴挑戰，最終因說明書公開不充分，在2018年8月被國知局宣布無效，為國產仿制藥的開發破除了專利壁壘。截止目前，已經有5家國內企業的仿制藥先后獲批上市，依次為正大天晴、齊魯制藥、科倫藥業、揚子江藥業和先聲東元。2020年8月，第三批全國藥品集中采購中選結果公布，除揚子江藥業的產品，其余4款枸櫞酸托法替布片(5mg)國產仿制藥中選，其中單價最低的為齊魯制藥(1.59元/片)，最高的為科倫藥業(7.15元/片)。

在中國市場上，除了進口創新JAK抑制劑和托法替布的國產仿制藥，研發國產創新JAK抑制劑的企業也為數不少。目前已經進入臨床試驗階段的項目如下表所示，其中研發進度較快的有恒瑞醫藥、澤璟生物等(圖表10)。然而，國產創新JAK抑制劑面臨的形勢不容樂觀。對于骨髓增生性腫瘤(MPN)適應癥，進口藥蘆可替尼已經降價納入醫保。對于炎性疫病和自身免疫性疾病適應癥，托法替布已經納入第三批帶量采購。這兩者基本為JAK抑制劑的國內市場設置了價格天花板。未來，國產創新JAK抑制劑不但彼此之間競爭，還要與越來越多的進口創新藥競爭。

圖表10. 臨床階段的國產創新JAK抑制劑

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

恒瑞醫藥和瑞石生物開發的SHR0302是一種高選擇性的小分子JAK1抑制劑，對JAK1的選擇性是JAK2的10倍以上，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。與泛JAK抑制劑相比，該藥的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。SHR0302對JAK1的IC50數值低于托法替布，通過JAK1-STAT3通路可能會產生更好的療效。目前，該藥正在進行一項針對中重度活動性類風關的III期試驗，也在進行針對潰瘍性結腸炎、克羅恩病、特應性皮炎和白癜風等適應癥的臨床試驗。

杰克替尼(jaktinib)是澤璟制藥自主研發的JAK1/JAK2抑制劑，有片劑和乳膏兩種劑型。目前，片劑正在開展6個適應癥的II期臨床試驗，包括高危骨髓纖維化、活動性強直性脊柱炎、重癥斑禿、特發性肺纖維化、中重度斑塊狀銀屑病和中重度特應性皮炎。乳膏外用治療輕中度斑禿和輕中度特應性皮炎已啟動I/II期臨床試驗。已完成的臨床前和臨床研究表明，杰克替尼在治療中高危骨髓纖維化中顯示出確切的療效，良好的安全性以及降低貧血副作用的潛力。目前，該藥是國內僅有的治療中高危骨髓纖維化的II期臨床藥物，對標蘆可替尼和fedratinib。澤璟生物計劃基于II期臨床結果申請有條件上市的批準路徑。

 JAK抑制劑的研發方向與建議 

對于JAK抑制劑，目前全球已有8個藥物獲批上市，還有幾十個藥物處于臨床階段，競爭態勢比較激烈。未來的JAK抑制劑要取得商業成功，必須進行適當的改善，走差異化研發之路。

 提高選擇性 

因為JAK家族4個成員介導眾多細胞因子信號，如果選擇性不高，很可能會干擾正常信號傳導，引起毒副作用。即便選擇性相對較好，但是因為JAK成員之間錯綜復雜的關系，仍然有可能有較高的毒副作用(圖表3)。

FDA批準的5款JAK抑制劑，不論是選擇性較低的第一代抑制劑蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼，還是選擇性較高的第二代JAK抑制劑fedratinib和upadacitinib，全部在標簽上帶有黑框警告：蘆可替尼是血小板異常，托法替布是血栓和死亡風險，巴瑞替尼和updacitinib是嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險，fedratinib是嚴重維生素B1缺乏引起的腦病。

在選擇性方面，BMS的TYK2變構抑制劑deucravacitinib(BMS-986165)表現突出，該藥并非像其他JAK抑制劑那樣與激酶域(JH1)結合，而是與假激酶域(JH2)結合引起構象變化，從而阻斷IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導。2020年11月4日，BMS公布針對銀屑病的III期臨床研究Poetyk-PSO-1的結果，BMS-986165擊敗了標準療法：口服小分子PDE4抑制劑Otezla(apremilast，阿普斯特)。有趣的是，在BMS并購新基時，為了避免壟斷審查，新基將Otezla以134億美元的價格出售給了安進，保留了BMS-986165，現在看來慧眼識珠。

 改變給藥途徑 

現已上市的JAK抑制劑多是普片劑和緩釋片劑，少數幾款有外用乳膏劑。未來除了可以對局部炎性疾病和自身免疫性疾病開發乳膏劑，還可以針對肺部疾病(如哮喘)開發吸入劑，針對炎癥性腸病(IBD)開發更易于吸收的藥物。

 拓展適應癥 

從機制上看(圖表3)，JAK廣泛介導多種細胞因子的信號，對各種不同的炎性疾病和自身免疫性疾病應該都起作用，那么理論上應該有更多適應癥，而不僅僅是已獲批上市JAK抑制劑的寥寥數個適應癥。在未來可以探索對其他適應癥，例如新冠病毒感染、CAR-T治療等引起的細胞因子釋放綜合征(CRS)。

 靶向STAT 

STAT作為JAK-STAT通路中的下游蛋白，阻止STAT與JAK結合也是一個治療思路，然而存在若干問題。STAT參與的過程不僅JAK-STAT通路，抑制STAT可能會引發未知的毒副作用。STAT家族包含結構相似的7個成員，SATA1/2/3/4/5A/5B/7，要實現良好的選擇性可能比JAK更加困難。然而，也有少數企業在研發STAT抑制劑，如Moleculin Biotech的STAT3抑制劑WP1066已在2018年9月開展臨床I期試驗。

 結 語 

JAK抑制劑，可以說是一類令人喜憂參半的藥物。喜的是，傳導細胞因子信號的JAK-STAT通路從機制上得到了驗證，JAK抑制劑為患者提供了更多治療選擇。JAK抑制劑已經誕生了兩款重磅炸彈藥物，在未來還會再出現幾款。憂的是，炎性疾病和自身免疫性疾病治療領域已經比較擁擠，隨著更多藥物獲批，未來將更加擁擠。現有JAK抑制劑的毒副作用仍然較大(黑框警告)，這不可避免會對市場的拓展產生影響。

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